单基因遗传病的突变筛查与分子遗传学分析
肢端发育畸形是最高发的新生儿先天畸形之一。轴前多指II型(preaxialpolydactyly type II, PPD2)和非综合征型轴后多指(non-syndromic postaxialpolydactyly)是肢端发育异常的两种，均呈常染色体显性遗传。PPD2患者的显著特征是拇指失去原有的两指节特征，变为与其他四指一样的三指节，有时伴有大脚趾的重复和并指:同一家系不同个体之间或同一个体不同手/足间常有表现度的差异。非综合征型轴后多指患者表现为在小指侧出现多余的指，而并无其他改变。本研究对本室在中国河北收集的1个PPD2家系和1个非综合征型轴后多指家系进行突变筛查，以期找到相应家系的致病突变。指的数目发育异常与肢体发育阶段前后轴的发育图式被打断有关。已有充分证据表明，PPD2的发生机理与其他有三指节拇指(triphalangeal thumb, TPT)表型的疾病相同，都是由.SHH基因肢端特异的转录本在肢芽轴前区域(anterior)中的非正常表达相关。在基因水平上，这一异常表达是由于.SHN基因上游1M6之外的肢端特异的增强子ZRS(ZPA(zone of polarizing activity) regulatorysequence)中的突变所致。我们使用ZRS附近的微卫星位点对PPD2家系进行连锁分析和单体型分析。在两个微卫星位点得到大于3的LOD值，肯定了致病突变与ZRS所在的7q36区域的连锁关系。对ZRS区域进行突变筛查，发现一个杂合性改变(ZRS:404 G>C).使用等位基因特异PCR进行进行家系其他成员分析和群体筛查，发现所有患者均有此杂合性改变，而所有非患者(除一名肯定不外显者外)和64名无关个体均未见此改变。此突变与已报古巴家系中的改变(ZRS:404 G>A)位置相同，但改变不同。关于非综合征型轴后多指，目前已确定4个不同的基因座，其中仅有1个找到致病突变。我们根据生物信息学预测和基因功能分析等方法，在本室所定位的非综合征型轴后多指家系的候选区域内筛查了37个基因，均未见致病性改变。
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
医学遗传学
黄尚志
2008
中文
R596.2
118
2010-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）