非β肾上腺素受体基因多态性对美托洛尔的降血压、心率及升高血脂作用影响的研究
研究背景
1.美托洛尔在心血管病领域应用广泛，但药物疗效和不良反应存在个体差异，部分患者应用后出现血脂升高。遗传背景是导致个体差异和不良反应的重要原因。以往的研究主要集中在β肾上腺素受体基因多态性上，虽然有阳性，发现但是不能解释所有的差异。
2.人体的α和β肾上腺素受体之间存在着密切的联系。α受体可能影响β受体和阻滞剂的相互作用，肾素-血管紧张素系统是β受体阻滞剂发挥降压作用的途径之一，血管的舒缩状态受血管平滑肌细胞和内皮细胞的调节，上述系统中的基因多态性对β受体阻滞剂疗效的影响少有研究。
3.甘油三酯代谢（triglycefide，TG）过程中关键酶的活性高低影响TG的浓度，酶活性大小的改变和相关的基因多态性有关，目前已有的研究尚未明确相关酶的基因多态性和美托洛尔升高TG之间的关系。
4.美托洛尔主要由细胞色素酶（cytochrome，CYP）2D6代谢，在中国人中*10多态性是影响酶活性的主要因素，CYP2D6*10和美托洛尔的降血压、心率和升高血脂相关性的研究不多。
研究目的
1.研究原发性高血压患者服用美托洛尔8周后，血压心率变化与α肾上腺素受体、肾素-血管紧张素系统中相关蛋白基因多态性的关系。
2.患者血脂变化和代谢关键酶多态性的关系。
3.CYP2D6*10多态性对美托洛尔的降压降心率和血脂升高的影响。
研究方法
1.临床研究
选择2006年5月到2007年3月在阜外心血管病医院门诊就诊的轻至中度原发性高血压患者，服用美托洛尔缓释片95/100mg/天，共8周。评价治疗前后血压、心率、24小时血压监测结果、24小时动态心电图检查结果以及实验室指标（包括血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、电解质和肝肾功能等）的变化。
2.基因多态性相关研究
采用聚合酶链-限制性片段长度多态性分析法（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）、直接测序和TaqMan探针的方法分析基因多态性，包括：血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）I/D、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）G1566T、血管紧张素II1型受体（angiotensin receptors，AGTR1）C961T和A1166C、α1D肾上腺素受体A1903T、内收蛋白（adducin，ADD1）G1566T、内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitric oxide synthase，eNOS）Glu298Asp、电压依赖-钙离子敏感型钾离子通道蛋白β1亚基（theβ1-subunit of the large-conductance，Ca2+-dependent K+（BK）channel，KCNMB1）的E65K；脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）HindIII和S447X、低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDL）C16370T、载脂蛋白A5（apolipoprotein，APOA5）A-1131G多态性和PLIN（perilipin）蛋白C11482T多态性；CYP2D6*10多态性
研究结果
1.影响美托洛尔降压降心率作用的基因多态性
1.1 ACE I/D影响24小时平均心率的下降，携带Ⅱ基因型的患者心率下降了8.7±8.2次/分，携带I/D和DD基因型的患者心率下降了5.5±6.3次/分，P=0.045，在纠正了年龄、体重指数和治疗前的血压后，ACE基因I/D多态性仍然与24小时平均心率下降有关。
1.2 eNOS的Glu298Asp影响治疗前后24小时平均收缩压、日间平均收缩压和夜间平均收缩压的下降，GG型患者分别下降了3.3±11.3 mmHg、3.7±11.9mmHg和3.8±14.9 mmHg，而GT和TT型的患者则分别下降了8.4±8.7 mmHg、5.9±6.2 mmHg和9.9±8.6 mmHg，P值分别为0.021、0.045和0.024。
1.3没有发现AGT G1566T、AGTRl C961T和A1166C、α1D肾上腺素受体A1903T、ADD1 G1566T多态性、KCNMB1的E65K与美托洛尔的降压降心率有关。
2.影响美托洛尔血脂升高的基因多态性
2.1 PLIN的C11482T影响美托洛尔引起的TG改变，CC型的TG浓度升高了0.23±1.02 mmol/L，CT型升高了0.26±1.07 mmol/L，TT型升高了1.40±3.21mmol/L，P值是0.045：此外还发现该基因多态性影响治疗前后诊室心率的变化，CC型下降了7.12±9.28次/分，C/T下降了6.8±8.6次/分，TT型下降了-4.0±8.6次/分；P值是0.046。
2.2没有发现LPL的HindIII和S447X等位点与TG升高存在关联。
3.CYP2D6*10多态性有影响
有影响治疗前后日间舒张压的变化的趋势，CC型携带者下降6.9±6.8mmHg，CT型下降3.9±6.2 mmHg，TT型下降5.6±6.3 mmHg；两两比较显示，CT型和TT型之间有显著差异（P=0.045）。
研究结论
1.ACE基因I/D多态性和美托洛尔治疗前后24小时平均心率的差值有关，Ⅱ型下降最明显。
2.eNOS的Glu298Asp多态性和美托洛尔治疗前后24小时平均收缩压、日间平均收缩压和夜间平均收缩压的差值有关，携带T等位基因的患者下降最明显。
3.PLIN的C11482T多态性与美托洛尔治疗前后TG的差值和诊室心率的差值有关，TT型TG升高最多心率下降最小。
4.CYP2D6*10可能和美托洛尔治疗后日间舒张压改变有关。
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
内科学
李一石
2010
中文
R972
87
2010-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）