哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路对脂多糖所致急性肺损伤的影响
背景：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，具有调节细胞的生存、增殖和凋亡等重要生理功能。目前越来越多的研究显示mTOR信号通路在炎症反应的起始和发展中也扮演了重要角色，但其在急性肺损伤（acutelung injury，ALI）中的作用尚不明确。
目的：建立气管内注射脂多糖（LPS）诱导小鼠急性肺损伤模型。明确ALI时mTOR活性的变化，应用雷帕霉素抑制mTOR活性，观察雷帕霉素对急性肺损伤的可能干预作用。
方法：应用单次气管内注入脂多糖（20mg/kg体重）的方法诱导小鼠急性肺损伤模型，并通过连续腹腔内注射雷帕霉素（Rapa，4mg/kg体重）5天来实现对小鼠ALI的干预。在气管内注射LPS8小时后收集肺组织和灌洗液标本，通过观测小鼠的一般情况，肺部病理表现，肺泡灌洗液炎症细胞和炎症因子的表达，肺水肿的程度和ALI小鼠的生存预后等多项指标，来评价雷帕霉素对ALI的干预作用。
结果：肺组织中mTOR的下游蛋白pS6在LPS诱导的急性肺损伤模型中表达明显增强，而雷帕霉素的干预能够显著抑制pS6的过度活化。同时，雷帕霉素能够显著减少肺泡灌洗液中TNF-α（LPS vs LPS+Rapa：1672.74±193.73 vs539.17±140.47pg/ml，P<0.01）和IL-6（LPS+Rapa vs LPS：1672.74±193.73pg/ml，P<0.01）的表达水平；以及降低肺组织中IL-1β水平的上调（LPS vs LPS+Rapa：6394.20±904.59 vs3196.08±487.46，pg/mg protein，P<0.01），增加了ALI时MMP-9的水平（LPS vs LPS+Rapa：17.98±3.17 vs37.86±19.00，pg/mg protein，P<0.05）。但是，雷帕霉素不能改善ALI的严重程度。无论是中性粒细胞的浸润、还是肺水肿程度或病理的改变，雷帕霉素组和赋形剂组均无显著性差异。而且，雷帕霉素对ALI小鼠的生存预后也没有明显的干预作用。
结论：雷帕霉素能够抑制ALI时mTOR的过度活化，但对LPS诱导的ALI发生发展整个过程的干预作用甚微。本研究提示，单纯应用雷帕霉素抑制mTOR可能并不是ALI的潜在治疗方法。
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
呼吸内科学
徐凯峰;许文兵
2010
中文
R563
105
2010-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）