对乙酰氨基酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控
对乙酰氨基酚(APAP)是临床上广泛使用于退热镇痛的药物。过量服用该药会引起药物性肝损伤，它对肝脏的毒性具有昼夜变化特征，其机制尚未清楚。本文主要以生物钟基因mPer2敲除小鼠为模型研究了生物节律基因对对乙酰氨基酚药代动力学的调控及其对对乙酰氨基酚所致肝损伤的影响。
APAP所致肝损伤的实验设计在两个时间点08：00和20：00。野生型(WT)和mPer2-/-小鼠分别被腹腔注射300mg/kg剂量的APAP，造成小鼠急性肝损伤模型。血清转氨酶活性以及肝组织切片数据都显示，APAP诱导的肝损伤在WT和mPer2-/-小鼠上明显显示20：00注射比08：00注射更为严重；而且注射时间为20：00时mPer2敲除小鼠显示较轻的肝损伤。由WT小鼠的肝昼夜节律mPer2基因表达显示，其mRNA水平在08：00表达较弱，但12小时后在20：00表达达到高峰。这些结果表明生物钟基因mPer2的节律表达与APAP所致小鼠肝损伤的昼夜变化有相关性。
在08：00和20：00两个时间点，WT和mPer2-/-小鼠分别被腹腔注射300mg/kg剂量的APAP，用HPLC法分析该药在小鼠体内的药代动力学；求算出相应的药动学参数。分别在08：00和20：00注射的APAP在mPer2-/-小鼠体内的总体清除率(CL)都明显降低。说明生物钟基因mPer2的缺失降低了APAP的清除率。20：00注射的该药在WT小鼠体内的CL值比08：00注射的该药的CL值明显升高。结果表明mPer2基因的节律表达影响APAP在WT小鼠体内的CL值。
最后研究了镁离子对APAP所致肝损伤的影响。随机分WT小鼠三组，分别为普通饲料对照组，低镁离子饲料组，高镁离子饲料组，饲养10天，腹腔注射300mg/kg剂量的APAP造小鼠肝损伤模型。血清转氨酶活性以及肝组织切片数据都显示，含镁离子饲料这两组小鼠的肝细胞损伤明显轻于对照组小鼠。说明镁离子可以降低APAP所致的肝损伤。
对乙酰氨基酚;肝损伤;药代动力学;生物节律
南京理工大学
硕士
生物化工
张建法
2010
中文
O625.311;R969.1
50
2010-10-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）