Myostatin代谢功能及其分子机制的初步探讨
Myostatin，又称Growth and Differentiation Factor8(GDF8)，属TGF-β超家族成员，在骨骼肌生长发育过程中起着重要的负调控作用。Myostatin KO小鼠除全身肌肉异常发达外，还发现该小鼠脂肪堆积、血脂水平等都低于野生型小鼠并且抵抗高脂饮食诱导的肥胖。此外，myostatin还参与了脂肪发育过程中的调控。因此，myostatin的功能不仅仅局限于抑制肌肉生长，还可能参与了更广泛的代谢调控。
本论文首先在建立各种糖尿病动物模型的基础上研究myostatin的表达水平与胰岛素抵抗、肥胖及糖尿病的相关性。结果发现myostatin在1型糖尿病中表达上调并且这种上调与1型糖尿病的肌肉萎缩有相关性。此外还发现，在ob/ob和db/db小鼠的白色脂肪中myostatin表达显著升高，而骨骼肌中未发现变化。我们在建立myostatin与胰岛素抵抗糖尿病的某种关联的基础上，探讨了myostatin可能在糖尿病发生发展过程中所起的作用。
其次，通过分析myostatin KO小鼠骨骼肌基因芯片，发现myostatin KO小鼠骨骼肌中脂质代谢相关的基因表达减少，暗示myostatin可能参与骨骼肌脂肪酸代谢途径调节。而我们的体外细胞实验也表明myostatin能促进C2C12肌管细胞脂肪酸代谢调控的关键转录因子PGC-1α和PPARδ的表达。此外，AMPK-ACC通路是公认的最为快速直接的脂肪酸氧化调节的信号通路。我们的实验结果证实，myostatin以时间和剂量依赖的方式激活.AMPK-ACC通路并且该通路的激活依赖于其上游的CaMKK2激酶。同时，我们还发现myostatin KO小鼠的骨骼肌在食物缺乏的条件下，AMPK-ACC通路的激活明显低于野生型。线粒体功能直接决定了脂肪氧化强度。我们发现myostatin能上调线粒体蛋白Cyto C和VDAC的表达，但对线粒体的生成没有影响。而myostatin KO小鼠骨骼肌中线粒体蛋白Cox IV的表达也明显降低。这些提示myostatin可能参与了骨骼肌脂肪酸代谢的调控。
本研究为揭示myostatin新的代谢功能为理解肌肉胰岛素抵抗的发生机制提供新思路，同时也为改善肌肉胰岛素抵抗提供新的靶点。此外，还为我们重新审视肌肉这个最大的内分泌器官的主动代谢调节功能提供依据。
糖尿病;Myostatin;代谢功能;胰岛素抵抗;脂肪酸氧化;肌肉萎缩
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
硕士
生化与分子生物学
朱大海
2008
中文
R587.1
65
2010-05-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）