盐酸曲马多的合成研究
盐酸曲马多是广泛应用的非吗啡类强效镇痛药，主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，适用于中度、轻度癌症疼痛，骨折、术后等各种急慢性疼痛，具有无成瘾性特点，无耐受性，只有很弱的依赖性，其镇痛作用优于多数非阿片类药物，毒性低于吗啡和度冷丁，是较理想的镇痛新药。盐酸曲马多的合成工艺是由氨甲化、格氏加成、精制三步组成的，本文对盐酸曲马多的合成工艺进行了研究改进，收率得到了提高，生产成本进一步降低。
本文第一步采用曼尼希反应，用二甲胺盐酸盐、多聚甲醛水溶液和环己酮合成二甲胺甲基环己酮；第二步进行格氏加成反应中，芳氯化合物间溴苯甲醚和金属镁生成格氏试剂，进而和二甲胺甲基环己酮生成1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇，经酸化、拆分后得到盐酸曲马多粗品；第三步选择异丙醇作为溶剂，进行粗品的提纯，最终得到高纯的盐酸曲马多成品。重点考察了氨甲化反应和格氏反应中的重要工艺控制点，其中氨甲化反应考察了的盐酸二甲胺配比、反应温度和pH值对收率的影响，格氏反应考察了溶剂配比、间溴苯甲醚配比、反应温度、成盐pH值、结晶温度和结晶时间对收率的影响。经试验确定优化后的工艺条件为：氨甲化反应中盐酸二甲胺配比为1.2，反应温度为85℃-90℃，反应pH为为2-2.5；格氏反应中溶剂配比为4倍，间溴苯甲醚配比为1.2，反应温度为60℃-65℃，成盐pH值为2-2.5，结晶温度为5℃-10℃，结晶时间为3-3.5小时。按照优化后的工艺进行了10批大生产验证，数据证明改进后的合成工艺较为稳定，平均收率达到了49.6%，提高了6个百分点，说明研究的结果在生产中是可以实施的，降低了产品成本，减少了环境污染。
强效镇痛药;盐酸曲马多;药物合成;制药工艺
北京化工大学
硕士
制药工程
张泽廷;高志峰
2009
中文
R971.3;TQ460.1
75
2010-01-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）