2-酰基五员不饱和杂环化合物的合成及其抗骨质疏松与抗糖尿病活性研究
依据分子生物学研究的最新进展与成果，本研究所建立了以骨形态发生蛋白—2(BMP—2)为靶点的新型抗骨质疏松药物体外活性筛选模型及含有pBIND-PPARγ—LBD表达质粒的新型抗糖尿病药物的体外活性筛选模型，筛选并发现本课题组合成的2—乙酰苯并噻吩和2—(β—羰基丁酰)呋喃分别具有上调BMP—2和PPARγ的活性。在此基础上，本论文进行了2—酰基五员不饱和杂环化合物的合成及其抗骨质疏松与抗糖尿病的活性研究。主要研究内容与进展为：
1、论文共合成化合物31个，其中，新苯并五员不饱和杂环目标化合物20个，其结构均经1HNMR和MS确证。
2、测定了110个2—酰基五员不饱和杂环化合物的体外BMP—2上调活性，其中，具有明显上调BMP—2活性的化合物77个，化合物G31、G38、G28、Shy—B13、G30、Shy—B15、Shy—A39、G13、G25、G26、Shy—S4、G24、G35、G32、G33和G34的活性是对照药洛伐他汀的5倍以上；先导化合物2—乙酰苯并噻吩(G39)的活性与洛伐他汀相当。
3、测定了2—乙酰苯并噻吩和2—乙酰苯并呋喃(G03)灌胃给药后的大鼠体内抗骨质疏松效果。结果发现，两者均具有明显改善去势大鼠骨质疏松症状的作用，高剂量2—乙酰苯并噻吩的作用与对照药雷洛西芬相当。初步毒性研究结果，小鼠灌胃给予2—乙酰苯并噻吩的LD50>5g/kg，腹腔注射的LD50为1.6g/kg。
4、测定了70多个2—酰基五员不饱和杂环化合物的PPARγ上调活性，其中，上调率大于30％的化合物有Shy—B10、Shy—A12、Shy—A27、Shy—A38、Shy—S2等10个、大于40％的化合物有Shy—B8、Shy—A29等6个。
5、测定了Shy—A12、Shy—A29、Shy—B10、Shy—S17和GHF5个化合物灌胃给药后的小鼠体内降血糖效果。结果发现，Shy—A12和GHF具有降糖作用，在试验剂量(75mg/kg)下，Shy—A12的降糖效果与对照药罗格列酮相当。
6、初步总结了2—酰基五员不饱和杂环化合物的构效关系，为指导进一步结构优化打下基础。
通过论文研究工作，筛选得到值得进一步深入研究的抗骨质疏松与抗糖尿病活性化合物多个，其中，抗骨质疏松活性化合物G39和抗糖尿病活性化合物Shy—A12具有一定开发应用前景。上述两个化合物的抗骨质疏松作用和抗糖尿病作用均未见有文献报道，也未见该两个化合物具有任何其他生物活性的研究报道。
骨质疏松;糖尿病;2-酰基五员不饱和杂环化合物;药物筛选模型;活性化合物
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
微生物与生化药学
李卓荣;司书毅
2008
中文
R965.1
105
2009-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）