p38MAPK抑制剂对SLE病程的干预作用
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，某些细胞因子在其发病中起重要作用。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞应激和损伤反应的主要信号通路，p38MAPK是该信号通路的主要组成部分，参与调控细胞因子的产生。
目的：
评估p38MAPK在SLE发病机制中的作用和地位、p38MAPK抑制剂对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的调控作用及其对SLE病程进展的干预作用和安全性。
方法：
采用流式细胞术(FCM)检测活动期SLE患者和正常人外周血T淋巴细胞表达磷酸化p38MAPK的细胞频数；ELISA检测加不同浓度p38MAPK抑制剂的SLE患者和正常人外周血淋巴细胞再经ConA刺激后TNF-α的分泌水平。给MRL/1pr小鼠灌胃给药p38MAPK抑制剂，以不给药的MRL/1pr小鼠为对照，分析尿蛋白、肝肾功能、肾小球免疫复合物沉积、肾脾脏器体重比、肾肝脾等重要脏器的病理改变等。
结果：
活动期SLE患者组外周血T淋巴细胞表达磷酸化的p38MAPK的细胞频数明显高于对照组；SLE患者和正常人外周血淋巴细胞的TNF-α分泌可被p38MAPK抑制剂SB203580抑制，且呈剂量依赖性，狼疮小鼠给药组的尿蛋白降低较狼疮小鼠对照组显著；其肾脏/体重比，BUN值，肾小球IgA、IgG和IgM免疫复合物沉积均明显低于狼疮小鼠对照组；其肾脏和肝脏病理性改变明显轻于狼疮小鼠对照组。
结论：
活动期SLE患者外周血T淋巴细胞中活化的p38蛋白激酶表达增加，即p38MAPK信号通路被过度活化；外周血淋巴细胞TNF-α的分泌因受p38MAPK信号通路调控而被p38MAPK抑制剂下调，进而减轻炎症和器官组织损伤。p38MAPK抑制剂SB203580可明显减轻狼疮鼠模型MRL/1pr小鼠的内脏损害，并且无明显肝肾毒副作用，具有较好安全性。提示p38MAPK抑制剂SB203580可减轻或延缓狼疮鼠的肾损害进程。本研究结果为p38MAPK抑制剂SB203580用于临床治疗系统性红斑狼疮尤其是狼疮性肾脏病变提供了一定的实验依据。
系统性红斑狼疮;p38MAPK抑制剂;干预作用;发病机制;肾脏病变;肿瘤坏死因子-α
浙江大学医学部;浙江大学;浙江大学医学院
硕士
皮肤病与性病学
程浩
2009
中文
R593.241
46
2009-09-21（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）