人免疫缺陷病毒调升基因AEG-1促肿瘤细胞增殖的生物学作用与分子机制研究
Astrocyte elevated gene-1 (AEG-1)是人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV-1)感染人胚胎星形胶质细胞后导致表达升高的一种蛋白质；它也可在此类细胞中，受TNF—α或HIV-1的gp-120蛋白的诱导而产生。已有研究表明AEG-1在多种肿瘤细胞中的表达量亦明显升高，AEG-1表达升高可使黑色素瘤细胞和神经胶质瘤细胞的非锚定依赖性生长的能力增强，并使星形胶质细胞的抗凋亡能力增强。迄今的研究发现，AEG-1参与了调控PI3K/AKT和NF—κB信号转导通路。有报道指出，抑制AEG-1的表达，可以随之导致AKT通路的活性下降进而上调FOXO3a的活性，促进了肿瘤细胞的凋亡，减慢前列腺癌的进程；另外的研究发现，AEG-1可促进NF—κB入核，从而增强了肿瘤细胞的抗凋亡能力。上述研究提示AEG-1与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。在本实验室另一项研究证实，AEG-1在乳腺癌组织中高表达，其表达与临床分期和预后相关。但是，AEG-1在乳腺癌中的生物学功能仍不清楚。
乳腺癌的发病率在我国已经上升为女性恶性肿瘤的第1或第2位，死亡率占第4位或第5位，成为妇女健康的最大威胁。明确其病因及发病机制是预防和治疗乳腺癌的关键。目前的研究表明乳腺癌的发生受基因与环境两大因素的影响，但对其发病的具体的分子机制却知之甚少，乳腺癌的预后的判断仍然依赖于一些常规的临床与影像学指标，例如，肿瘤的大小，病理分级，有无淋巴结转移等。至今为止，已有许多基因被认为是与乳腺癌转移和(或)预后有关的标记物，但仍缺乏独立、有效的乳腺癌诊断指标和与预后相关的分子标记物。因此，阐述乳腺癌发生、发展的分子机制，寻找特异性诊断和治疗靶标是目前乳腺癌基础研究的重点。
本文旨在研究AEG-1基因对乳腺癌细胞增殖的影响，并探讨其在人乳腺癌细胞中的作用机理。首先，本文做免疫组化检测乳腺癌组织中AEG-1与Ki67的临床相关性。随后建立了两株稳定外源性高表达AEG-1和两株下调细胞内源性AEG-1表达的乳腺癌细胞系，用于检测AEG-1与乳腺癌细胞增殖的相关性。本文的数据显示，上调AEG-1的表达能够明显促进乳腺癌细胞的增殖和其非锚定依赖性生长的能力，反之下调内源性AEG-1的表达则可明显抑制乳腺癌细胞的生长。因此，AEG-1可能是促进乳腺癌细胞异常增生的重要分子。通过对AEG-1促增殖机制的研究，本文发现乳腺癌细胞增殖加快与细胞周期抑制物p27Kip1和p21Cip1有关，进而证明了AEG-1是通过PI3K/AKT信号转导通路下调FOXO1的表达促进乳腺癌细胞增殖的。本文的发现首次阐述了AEG-1促进乳腺癌细胞增殖的分子机制，提示AEG-1基因在乳腺癌的发生、发展过程中起重要作用，可能成为有价值的肿瘤分子治疗的潜在靶点。
人免疫缺陷病毒;AEG-1基因;乳腺癌;细胞增殖;免疫组化;细胞周期;肿瘤分子治疗
中山大学
硕士
微生物学
黎孟枫
2009
中文
R737.9;R730.231.3
59
2009-09-21（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）