MicroRNA功能的生物信息学分析及相关平台的建立
miRNA(microRNA)是一类重要的非编码RNA，通过在转录后水平上抑制靶基因的mRNA翻译或降解靶基因mRNA来发挥作用。根据miRBase数据库，到目前为止，已经发现了678个人类的microRNA基因，并且有证据表明在人类中尚有大量的microRNA有待发现，microRNA的总数可能会更多。目前认为microRNA参与很多重要的生物学过程，如转录因子调控网络，发育过程中的时序控制，神经突触形成，细胞增殖，细胞死亡，细胞分化等。microRNA的研究成为生命科学中的研究热点，本文就利用生物信息方法研究microRNA的功能进行了初步探索。
目前有多种计算生物学的工具用来预测哺动物中microRNA的靶基因(miRanda，TargetScan，PieTar)，但得到实验验证的靶基因数目远远小于通过计算方法预测的数目。现实的情况是，尽管发现了大量的microRNA，然而寻找microRNA靶基因的步伐相对迟缓。发现microRNA的靶基凶将极大地促进microRNA的功能研究，因此本文第一部分提出了一个用于改进microRNA靶基因预测效率的整合机器学习算法，算法在训练集上、FMRP相关mRNA数据集上都获得了较好的效果。进一步选择miR-9作为测试对象，随机抽取16个预测靶基因进行荧光素酶报告基因验证实验，结果显示，有10个预测靶基因的结果与预期相符。通过以上结果，我们可以得出结论，我们开发的整合算法可以有效地提高现有microRNA靶基因预测算法的准确率。
近年来，基因芯片技术被用来研究microRNA基因的调节功能。然而如何将基因的表达谱和microRNA的表达谱合并在一起进行分析，依然没有被很好地解决。本文第二部分提出了一个新的概念，即in-silicoMRPs(in-silicoMicroRNARegulatoryProfiles)，将两者结合在一起，首次用来从基因组水平上描述microRNA的调节功能。我们首先为三个物种，即人(157microRNAs×13041mRNAs)，大鼠(152microRNAs×5108mRNAs)与小鼠(72microRNAs×10729)，分别构建了各自的in-silicoMRPs矩阵。通过验证，构建的in-silicoMRP确实能够真实、有效地反映一个microRNA基因的调控作用。我们进一步以in-silicoMRP为基础，从基因组水平上获得了两组新的数据：在人中有约36％的microRNA倾向于降解其靶基因，及三个物种间有大约42％的microRNA其调控靶基因的能力保守。为了方便其他的研究者使用in-silicoMRP，我们建立了一个网站，提供已经计算好的in-silicoMRP下载，并提供在线计算in-silicoMRP的能力，为自己有数据而又不方便公布的研究者提供便利。
目前，microRNA相关功能分析软件很多，然而这些软件和资源散布在各处，联系松散，不方便研究者使用。
本文的第三部分描述了一个专门为microRNA功能分析设计的R语言程序包-miRE。miRE具有良好的图形化界面，可以辅助研究者进行microRNA相关功能分析，如浏览microRNA的生物学注释，预测靶基因，文献挖掘及microRNA基因邻近特征分析等。
综上所述，本文提供了一种改良的整合机器算法来提高预测靶基因的准确率，提供一种整合miRNA/mRNA表达谱的方法，并开发了一种平台性软件miRE，为microRNA相关的功能分析提供了有力的工具。
MicroRNA基因;生物信息学;调节功能;整合机器算法
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
生物化学与分子生物学
袁建刚;李亦学
2008
中文
Q343.1
113
2009-04-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）