维生素D受体基因多态性与肺鳞癌易感性、化疗疗效及预后关系的研究
目的： 肺癌是发病率高，治疗效果差，死亡率高，严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。肺鳞癌（SCC）在肺癌中占1/3左右，病变进展快，预后也相对较差，探求肺鳞癌预后相关的影响因素已成为研究的热点。晚期肺鳞癌患者多已失去手术机会，以铂类为基础联合化疗是标准的一线化疗方案。维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）普遍存在于机体各组织细胞中，其中淋巴细胞、结肠、肺等部位表达量较高，具有抗肿瘤增殖、使肿瘤体积减小和数量减少等功能。本课题探讨VDR Apa1、Taq1两基因位点的多态性与肺鳞癌易感性、化疗疗效及预后的关系，旨在找出肺鳞癌的潜在危险因素、化疗疗效及预后不良的影响因素，为临床探索提供新的理论依据。 方法： 采集288例肺鳞癌患者和284例健康对照个体肘静脉血5ml（经枸橼酸钠抗凝处理），记录研究对象一般信息、疾病史和有关临床资料。在提取外周血的白细胞DNA之后，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术方法，对 VDRApa1、Taq1两基因位点行基因型检测。统计数据均采用SPSS17.0统计软件处理。采用χ2检验比较两组间的基因型、等位基因和单倍型频率差异(p<0.05具有统计学意义)，非条件Logistic多因素回归分析肺鳞癌易感性的主要危险因素，用比值比（oddsratio，OR）和95％可信区间（confidence interval，CI）来表示相对危险度。对健康对照组行Hardy-Weinberg遗传平衡分析。采用SHEsis在线软件分析连锁不平衡及单倍体型分布。其中54例肺鳞癌患者完成4周期GP/GC方案化疗后，按RECIST1.1疗效评定标准进行近期疗效评价。用χ2检验来分析比较化疗有效率在不同临床特征患者及不同基因型之间的差异。成功随访92例肺鳞癌患者行预后分析，Kaplan-Meier生存分析、Logrank检验分析两位点不同基因型与肺鳞癌患者生存时间之间的关系，采用Cox回归模型来分析肺鳞癌患者预后的独立危险因素。 结果： 1、易感性分析：非条件Logistic回归分析结果显示：VDR Taq1位点基因多态性及吸烟是肺鳞癌发生的危险因素。其中tt+Tt基因型携带者发生肺鳞癌的风险是 TT基因型携带者的0.556倍(OR=0.556，95%CI：0.393-0.785)；吸烟者发生肺鳞癌的危险是非吸烟者的2.392倍(OR=2.2392，95%CI:1.660-3.449)。 按是否吸烟分层分析：吸烟人群中，Taq1位点基因多态性在病例组与对照组间差异有统计学意义，tt+Tt基因型携带者发生肺鳞癌的风险是TT基因型携带者的0.049倍(OR=0.049，95%CI:0.259-0.929)。t等位基因、T等位基因在病例组与对照组差异有统计学意义，t等位基因携带者发生肺鳞癌的风险是 T等位基因携带者的0.444倍(OR=0.444，95%CI:0.241-0.817)。 2、化疗疗效分析：疾病控制组与疾病进展组两组间VDR Apa1基因型分布频率差异无统计学意义（χ2=0.548，p=0.459）；疾病控制组与疾病进展组两组间VDR Taq1基因型分布频率差异无统计学意义（χ2=0.699，p=0.403）。 3、预后分析：VDRApa1、Taq1各基因型组间的性别、是否吸烟、年龄、有无淋巴结转移、临床分期、治疗方法（是否手术、是否化疗）构成比均无显著差异。 Kaplan-Meier生存分析、LogRank检验结果显示：VDR Apa1基因多态性与肺鳞癌中位生存期相关（χ2=3.968，p=0.046）；aa基因型携带者较Aa+AA基因型携带者中位生存期长（24个月VS16个月）。 Cox回归模型行多因素分析，结果显示：VDR Apa1基因多态性、临床分期、是否手术及是否化疗与肺鳞癌总生存期相关，相对危险度Exp(B)分别为1.002、0.519、2.690、4.779及4.358，对应的95%可信区间分别为[0.676~1.487][1.606~4.508]、[1.414~20.772]、[2.387~20.487]。VDR Apa1位点携带 aa基因型肺鳞癌患者的死亡风险是 Aa+AA基因型携带者的0.712倍；早期肺鳞癌患者的死亡风险是中晚期肺鳞癌患者的0.519倍；未行手术切除肺鳞癌患者的死亡风险是经手术切除患者的4.779倍；未行化疗患者的死亡风险是接受化疗患者的4.358倍。Taq1基因多态性与肺鳞癌预后无明显相关性。 结论： 1、VDR Taq1基因多态性与肺鳞癌的遗传易感性相关，tt+Tt基因携带者肺鳞癌发病风险降低；t等位基因与患肺鳞癌风险呈负相关；吸烟者中tt＋Tt基因携带者显著降低了肺鳞癌的发病风险。 2、VDR Apa1、Taq1两基因位点多态性与化疗患者疗效之间无明显相关性。 3、VDR Apa1位点基因多态性与肺鳞癌预后有相关性，aa基因型与肺鳞癌较好的预后相关；Taq1基因多态性与肺鳞癌预后无明显相关性。
维生素D;基因多态性;肺鳞癌;化疗疗效
承德医学院
硕士
肿瘤学
杨雁鸿
2015
中文
R734.2;R730.53
52
2016-01-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）