难溶性中药有效成分（黄芩苷）纳米混悬剂固体化及其体内外评价研究
很多中药有效成分或部位存在溶解度低，导致药物吸收受限、生物利用度低，因而其新药开发及临床用药也受到了极大限制。纳米混悬（nanosuspensions）给药系统为解决中药难溶性成分溶解度及生物利用度差的问题提供了新的制剂途径。纳米混悬剂被认为是解决中药难溶性成分溶解性及生物利用度问题的最好的方法之一。该系统属热动力学不稳定体系，物理稳定性差，在储存中经常会出现晶体成长和粒子聚集、沉降的现象，将纳米混悬剂进行固体化有望解决此问题。 黄芩苷（Baicalin, BC）是从中药黄芩中提取的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗炎症、抗病毒及免疫调节等功效。然而，由于黄芩苷水溶性和脂溶性均较差，胃肠道吸收受限，导致其口服生物利用度低。 本课题选用水难溶性中药有效成分BC为模型药，制备了黄芩苷纳米混悬剂（BC-NS），并通过大鼠在体肠吸收及口服药代动力学试验对其进行评价；对BC-NS进行了固体化及再分散研究，并考察了其理化性质及体内过程。为纳米混悬给药系统固体化研究提供试验支持，同时，为发展难溶性中药纳米混悬剂产业化提供示范。 本文采用探头超声联合高压均质法制备了 BC-NS。通过处方筛选及工艺考察，确定最佳制备工艺为：取Poloxamer-1881 g(0.5％，w/v)、SDS0.5 g(0.25%， w/v)，加入蒸馏水200 mL，溶解；称取BC原料药10 g(5%，w/v)加入含有表面混悬剂的蒸馏水中，混匀，8000 r·min-1探头超声10 min后，得BC粗混悬液；将BC粗混悬液在1000 bar压力下高压均质循环15圈，得BC-NS。 为了探索BC-NS对药物体内吸收的影响，本文进行了大鼠在体肠吸收试验。结果证明，BC-NS的溶出速率较物理混合物（BC-PM）和原料药（BC-Bulk）具有明显优势，且达峰浓度比BC-PM和BC-Bulk显著增高（p<0.01）；BC-NS组的吸收速率明显优于BC-PM及BC-Bulk组，其吸收速率常数（Ka）较BC-PM及BC-Bulk药分别提高了1.75倍和3.46倍，吸收半衰期（t1/2）也随之减少。结果表明，将BC制备成纳米混悬剂可显著提高药物的体内吸收（p<0.01）。 为了进一步考察BC-NS的生物利用度的变化，本文进行了BC-NS的大鼠体内药代动力学试验。试验结果显示，BC-NS的血药浓度较BC-Bulk和BC-PM有较大提高，与BC-Bulk相比，BC-NS达峰浓度（Cmax）增高了115%，药-时曲线下面积AUC0～24 h增加了122%。BC-NS的Cmax和AUC0～24 h较BC-PM也有显著提高（P<0.01）。另外，BC-NS体内平均滞留时间（MRT）较BC-PM及BC-Bulk也有所增加。因此，BC-NS较BC-PM及BC-Bulk更容易被吸收，纳米混悬给药显著提高了BC的体内生物利用度。 本文对BC-NS进行了固体化研究。结果发现，BC-NS经流化床喷雾干燥的BC-NC微丸，具有较好的再分散性，粒径及多分散指数（PI）较固化前 BC-NS均没有显著性差异，具有较高的得率，稳定性良好，且BC-NS经流化床喷雾干燥制备成BC-NC微丸节省了粉末制粒的过程，可直接制备成其他固体制剂。因此，最终选择流化床喷雾干燥作为BC-NS固体化的最佳方法。 本研究考察了BC-NC微丸的形态、再分散后粒径分布及Zeta-电位。结果发现，BC-NC微丸由许多药物纳米晶体组成，多呈不规则的颗粒状，平均粒径为252.6 nm，PI为0.189，Zeta电位为?32.8 mV，说明BC-NC微丸药物晶体粒径小且分布较窄、存储稳定性好。X-射线衍射结果显示，BC-NC的衍射峰强度较BC-PM明显减弱，证明BC-NC微丸中药物的结晶度变低。体外溶出度试验结果显示，BC-NC微丸的溶出速率明显优于BC-Bulk和BC-PM。在60min内，BC-NC微丸的最大累积溶出率为95.26%，而BC-Bulk和BC-PM的最大累积溶出率分别只有27.78%和36.82%。因此，将难溶性药物BC制备成BC-NC微丸后可显著改善其溶出度。 本文通过大鼠在体肠吸收试验考察BC-NS固化成BC-NC微丸后对药物吸收性质的影响。试验结果显示，BC-NC的吸收速率较BC-NS组无明显变化，且明显优于BC-Bulk组。BC-NS经流化床喷雾干燥成BC-NC微丸后，对药物的溶出及吸收性质无影响，仍可显著提高药物的体内吸收（p<0.01）。 为了进一步考察BC-NS固化成BC-NC微丸的体内生物利用度的变化，本文对其大鼠体内药代动力学进行了研究。试验结果显示，BC-NC血药浓度-时间曲线与BC-NS趋势基本相同，二者达峰时间和达峰血药浓度均无明显差别，血药浓度均比BC-Bulk有明显增高。BC-NC与BC-NS的AUC0～24 h药时曲线下面积较BC-Bulk分别增加了122%和127%，而二者之间无显著性差异（P>0.01）。结果表明，BC-NS经流化床喷雾干燥成BC-NC微丸后，对药物的大鼠体内药代动力学无影响，仍可显著提高药物的体内生物利用度（p<0.01）。 综上所述，纳米混悬给药系统可显著提高BC的体内生物利用度，将BC-NS经流化床喷雾干燥成BC-NC微丸后，再分散性良好，其体外溶出速率、体内溶出及吸收和体内药代动力学行为较固化前BC-NS无明显变化，仍可显著提高药物的生物利用度。说明将纳米混悬及其固体化技术应用到难溶性中药有效成分的给药系统中是可行的，此技术可作为解决难溶性中药有效成分溶解度小和口服生物利用度低的有效方法。同时，纳米混悬剂固体化技术一方面可解决其热动力学不稳定问题，以提高制剂储存稳定性，另一方面方便使用和携带。
黄芩;有效成分;纳米混悬剂;固体化技术;药代动力学
成都中医药大学
硕士
药剂学
袁海龙
2013
中文
R284.1
91
2015-12-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）