Desmosdumotin C芳香A环衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性评价
癌症是一种严重威胁人类健康的疾病。近20年来,我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。据国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》的数据显示,中国每年新确诊癌症患者约为312万例,平均每天8550人确诊为癌症,平均每分钟就有6人确诊为癌症。全国癌症死亡率为180.53/10万,每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13％,即每7至8人中有1人因癌症死亡。由于现有抗肿瘤药的严重副作用,及近年来出现的耐药性的增长,这都给抗肿瘤药的使用和研发带来了机遇与挑战。在本研究中,我们报道了抗肿瘤先导化合物DesmosdumotinC的新系列衍生物的设计、合成及初步抗肿瘤活性评价。 以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料,首先和磺酰氯反应,接着与碘甲烷反应得到甲醚化中间产物,最后一步与各种芳香醛及杂环醛反应得到最终目标产物,共合成出21个化合物,其中19个目标产物。中间体有:1-(3-氯-2,4,6-三羟基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone],1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone]。合成的目标产物有:(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](1),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](2),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-isopropylphenyl)prop-2-en-1-one](3),(E)-1-3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,3-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](4),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one](5),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二溴苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dibromophenyl)prop-2-en-1-one](6),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](7),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](8),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](9),(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(4-bromophenyl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](10),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](11),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one](12),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](13),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one](14),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one](15),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one](16),(E)-3-(-9-蒽基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮[(E)-3-(anthracen-9-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](17),(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-萘基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one](18),(E)-3-(5-溴-2-呋喃基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(5-bromofuran-2-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](19),其中19个目标产物均未见文献报道的新化合物。 选取人急性早幼粒细胞性白血病细胞株(HL-60)、人肺腺癌细胞株(A549)、人前列腺癌细胞株(DU-145)、人口腔上皮癌细胞株(KB)、人结肠癌细胞株(HCT-8)、人肝癌细胞株(HEPG-2)作为抗肿瘤增殖抑制活性评价模型,对19个目标产物进行了活性评价,其中3个目标产物抗肿瘤活性高于先导化合物,10个化合物与先导化合物相当,在此基础上进行了初步构效关系分析:A环保留苯环结构,C-3位引入原子是药效团,B环引入-CF3基团,及B环替换为呋喃环,对于先导化合物的活性增长有利。
毛叶假鹰爪素C;芳香A环衍生物;化学合成;构效关系;抗肿瘤活性
安徽医科大学
硕士
药理学
吴久鸿
2013
中文
R914.5;R284.1
105
2014-01-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）