支气管镜介入治疗用抗结核药物缓释剂的研究
耐药结核病的产生给结核病的治疗带来了新的难题，使常规的治疗手段很难达到满意的治疗效果。支气管镜介入治疗是一种可直视病灶局部的靶向治疗方式，其投递药物多为口服或静脉真溶液药物或凝胶药物，虽然靶向性强、药物剂量控制准确,但是药物的缓释效果差，肺内的呼吸挤压还会阻碍凝胶药物向远端注入，影响治疗效果。因此本课题选择水溶性药物环丙沙星作为研究对象，开发其缓释微粒，作为支气管镜介入治疗用专属药物。 本研究以壳聚糖作为药物载体，环丙沙星作为研究药物，应用乳化交联法制备环丙沙星壳聚糖微球，并对其粒径、粒径分布、载药量、包封率、通透性、降解度、肺部滞留性，缓释性，安全性等方面进行评价，进而评估其经支气管镜介入给药的可行性，以期达到抗结核药物环丙沙星肺部缓慢持续释放，减少给药次数，提高患者顺应性的目的。 第一部分：环丙沙星壳聚糖微球的制备及体外释放初步研究 制备支气管镜介入治疗用环丙沙星缓释微球，并通过考察环丙沙星壳聚糖微球多种影响因素，并对其表征及理化性质进行评价，筛选出适合支气管镜介入治疗用处方工艺。以戊二醛作为交联剂，采用乳化交联法制备环丙沙星壳聚糖缓释微球，正交实验设计筛选处方工艺，并应用扫描电镜、激光粒度仪、UV等检测手段对其形态、粒径、载药量、包封率及恒温条件下体外释放度等指标进行测定。制备的环丙沙星壳聚糖微球球型完整，球体光滑，粒度分布均匀符合正态性分布，80%以上的微球粒径大小120-160μm，平均粒径（142.31±7.85）μm，平均载药量（14.20±0.61）%，平均包封率（56.43±1.31）%。该微球能顺利通过7号针头，可经支气管镜介入导管顺畅注射。在恒温条件下，壳聚糖微球缓释时间可达到48h，较明显的延缓了水溶性药物的释放时间。 第二部分：环丙沙星壳聚糖多重交联微球的制备及体外评价 为了更有效的延缓环丙沙星药物的释放时间，选取非离子型表面活性剂乙基纤维素作为辅料，制备环丙沙星壳聚糖-乙基纤维素多重交联微球。采用乳化交联法制备多重交联微球，以体外释放度作为主要参考指标，通过正交实验结果优化处方，综合考察该处方工艺制备的多重交联微球，对其体外释放度、体外降解度等情况进行评价。对处方条件下制备的壳聚糖缓释微球的形态、粒径分布、Zeta电位等指标进行检测，评定该多重交联微球的表征。制备3批壳聚糖载药微球，呈肉眼颗粒状，光镜观察球型圆整，黏连较少，电镜观察球体表面光滑，但存在少量褶皱；粒度分布均匀，平均粒径（142.31±7.85）μm，平均Zeta电位值为（51.68±2.3）mV；在恒温条件下，多重交联微球缓释时间可达到144h，较普通壳聚糖微球表现出更出色的缓释效果，更加明显的延缓了水溶性药物的释放时间，为接下来的体内实验提供了研究依据，更进一步的达到了支气管镜介入给药后靶向缓释的研究目的。 第三部分：缓释系统体内生物相容性及安全性的初步研究 综合考察该处方工艺制备的载药微球，需对其药效学、药动学及毒理学指标进行评价。通过兔肺内注入载药微球，考察2周内不同组别兔体温、进食、活动性等方面的变化，发现兔没有表现出明显的热源反应及表观生理性变化，较空白组无显著性差异；通过兔肺内注射自制的载药微球，考察其肺局部组织病理学变化及肺内滞留性，研究发现载药微球表现出很好的肺内滞留性，虽然体内降解实验中，28天载药微球未见完全降解，但兔呼吸正常，肺内支气管粘膜各层结构清晰可见，形态正常，肺泡结构完整，无间隙红细胞增多、肺泡间隔增厚等病理学改变。该方法制备的载药微球具有较出色的生物相容性及体内安全性，具有进一步开发支气管镜介入用专属缓释药物的可行性和必要性。
支气管镜;抗结核药物;缓释微粒;介入治疗;乳化交联法
河北大学
硕士
药理学
陈冬志
2013
中文
R978.3
65
2013-10-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）