磁性高分子载药微球的制备及性能研究
磁性靶向高分子载药系统是在足够强的体外磁场引导下通过血管等选择性地达到并定位于靶区而释放药物，希望药物在靶组织发挥药效作用，而对非靶组织无明显影响。磁性高分子微球是由高分子材料载体、药物和磁响应性物质构成，其兼具磁性粒子和高分子材料的双重特性，既具有磁响应性，又兼具高分子材料的特性。本文选用生物相容性好、易生物降解、无毒的壳聚糖作为载体，四氧化三铁（Fe3O4）作为磁响应物质并加入药物制备载药磁性微球并对其性能进行系统研究，为其进入临床实验研究奠定实验与理论指导基础。 全文研究的内容和结果如下： 一：制备表面改性Fe3O4纳米磁性材料。以PEG-4000作为表面改性材料通过化学共沉淀法制备了Fe3O4纳米磁性材料，用扫描电镜（SEM）、激光粒度仪、红外光谱仪（IR）和振动样品磁强计（VSM）对制备的磁核形貌、粒径大小、结构和磁响应性等进行了测定和表征。实验结果如下：制备的Fe3O4粒子分散性好，粒径为50-70nm，在583.41cm-1处有Fe-O键的振动吸收峰，且制备的Fe3O4纳米磁性材料具有高磁性（饱和磁化度为71.19emu/g）和超顺磁性。 二：5-Fu磁性壳聚糖微球制备。以壳聚糖为高分子包裹材料并添加磁性材料和模型抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-Fu），以戊二醛作为交联剂通过乳化交联法制备磁性壳聚糖微球。以包封率和载药量为指标采用正交实验优化制备工艺，结果表明：微球制备的影响因素及主次顺序为载体浓度>水/油体积比>固化时间>乳化剂用量>搅拌速率>原料配比>固化剂用量；最优制备工艺是壳聚糖浓度为2％（w/v）、油水比2:1（v/v）、搅拌速率为1000r/min、原料配比为8:1:1、乳化剂用量2%(w/v)、交联剂用量3%（v/v）、交联时间4h，此时制备微球的包封率和载药量分别为68.08±3.63%和11.3±1.38%。采用SEM、IR、激光粒度仪、VSM对微球进行表征，结果表明：微球形态良好、均匀圆整，平均粒径为1479.6nm，具有很好的顺磁性，饱和磁化度为11.42emu/g，剩磁和矫顽力几乎为0；乙酰丙酮法测得微球的表面氨基含量为345μmol/g。 三：体外释放。最优工艺制备的5-Fu磁性壳聚糖微球在体外有很好的缓释性能，结果显示前期快速释放，随后呈现出缓慢释放的特点，其在pH=7.4时体外释药动力学模型符合双相动力学方程Q%=79.2798-29.8881 exp(-0.0169t）-42.7414exp(-0.2246t） R2=0.9879，药物释放包括突释相和缓释相。 四：体内药物动力学。5-Fu制备成磁性微球后，T1/2α为1.9332h、AUC为103.0953(μg/mL)*h、CL(s)为0.0727 mg/h/(μg/mL)，相对于5-Fu半衰期长并且在体内清除较慢，表明5-Fu磁性壳聚糖微球在体内具有很好缓释性能。 五：空载磁性微球的生物相容性。以最优工艺制备的（空载）磁性壳聚糖微球具有很好的生物相容性，MTT实验显示不同浓度浸提液对细胞均有较低的细胞毒性；体内外血液相容性实验证明体外无溶血作用（＜5%），体内注射前后血液常规检查结果显示无差别（p＜0.05），体内植埋实验表明微球可以降解且有很好组织相容性。 六：5-Fu磁性壳聚糖微球对肿瘤细胞的毒性。用MTT实验测定不同时间和剂量的5-Fu磁性壳聚糖微球对A549细胞株的杀伤活性。结果表明：5-Fu磁性壳聚糖微球对肿瘤杀伤活性基本符合量-效和时-效关系。
磁性高分子微球;壳聚糖;四氧化三铁;制备工艺;细胞毒性;降解性能
广东药学院
硕士
药剂学
何秋星
2012
中文
R943;O636.1
92
2013-09-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）