光学活性β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯的不对称合成方法研究
光学活性β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯是合成许多手性药物的关键中间体。迄今为止，已经报道过很多关于α,β-不饱和醛、酮、酰胺等化合物的不对称环氧化方法。所得光学活性目标产物无论是产率还是对映体过量百分率都较高。而α,β-不饱和羧酸酯如β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯，因酯基的影响在其结构中引入环氧键相对较难，因而相关环氧化方法报道的较少。因此探索此类化合物的不对称环氧化方法，对各种以光学活性α,β-环氧羧酸酯为合成前体的手性药物的合成研究具有一定的意义。 目前光学活性β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯的不对称合成，多采用肉桂醇的Sharpless不对称环氧化反应。该方法得到的(-)-(2R,3S)-3-苯基-2,3-环氧丙酸甲酯的ee值较高，大于95％；但是三步反应的总收率很低，仅为28.4%。且所得中间产物环氧丙醇a与酸b都不稳定，容易分解。 本课题以β-苯基-α,β-丙烯酸酯化后形成的β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯来制备光学活性β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯。选择合适的氧化剂使双键发生环氧化并设计合成不同的手性配体做为催化剂。 实验进程中考察了30%H2O2、11%NaClO、TBHP、30%过氧三氟乙酸、三氟丙酮-Oxone?等一系列氧化剂，都没有得到双键环氧化的产物。选用m-CPBA为氧化剂，控制反应过程中的温度为0～10℃、pH=7.5、m-CPBA与肉桂酸甲酯的摩尔比为1:5，结果以34.14%的产率得到β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯。 奎宁衍生物手性配体催化剂具有N、O等氢键中心，可与底物形成氢键提高对映选择性。本实验以奎宁与卤代烃的摩尔比为1:1.5，丙酮-乙醇为混合溶剂，60℃下反应5h，制取奎宁N-取代季铵盐；后采用DMF-NaH体系对N-取代季铵盐中的9-羟基进行醚化。设计合成了奎宁9-羟基保留N-取代季铵盐和9-羟基醚化N-取代季铵盐两类手性配体共16个，收率71.17%～76.11%。产物经IR、HRMS、1H-NMR、比旋光度、元素分析和熔点表征，16个手性配体中共有9个未见文献报道。 以m-CPBA为氧化剂，分别选用16个手性配体为催化剂，进行β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯的不对称环氧化反应。对得到的光学活性β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯进行比旋光度测定，并与文献标准值进行比对，结果表明所得的光学活性环氧化产物均为(+)-(2S,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸甲酯，ee%为0.57～4.67。 实验证明，催化剂结构中9-羟基醚化保护的季铵盐比9-羟基保留的季铵盐对映选择性强，脂肪族卤化物-奎宁季铵盐比芳香族卤化物-奎宁季铵盐的对映选择性差。所得的16个配体催化剂中，9-羟基被丙烯基醚化保护的季铵盐 QN-b-15的对映选择性最好，9-羟基被苄基醚化保护未成季铵盐的QN-b-16的对映选择性最差。
β-苯基-α,β-环氧丙酸甲酯;手性药物;不对称合成方法;光学活性;手性配体;催化剂
广东药学院
硕士
药物化学
林汉森
2012
中文
R914.5;O621.34
109
2013-09-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）