新型紫杉烷类化合物和根皮素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究
癌症仅次于心脑血管疾病，是人类第二大致死病因。据世界卫生组织统计，2007年全球约有800万人死于癌症，占全年总死亡人数的14％。据估计，2015年全球将有900万人死于癌症，到2030年，这个数字将达到1140万。癌症已对人类的生存造成巨大威胁，因此研制疗效高、毒副作用低的新型抗癌药物是当前的迫切需要。 在众多抗癌新药的研发中，源于天然产物的抗癌药备受关注。据统计，在过去的25年里，有63%的抗癌药直接或间接来源于天然产物。紫杉醇是上世纪六十年代从太平洋红豆杉（Taxus，brevifolia）树皮中提取的一种含有紫杉烷类三环十五碳烯骨架的二萜化合物，因其独特的作用机理和良好的临床抗癌效果，被认为是二十世纪抗癌药研究的重要成就之一。自从1992年12月美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌以来，其在临床上的应用范围逐渐扩大，已用于治疗乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌和转移及复发性卵巢癌等多种癌症，并从二线用药变成一线用药。但是，紫杉醇作为一种天然的三环二萜物质，结构十分复杂，有一个庞杂的环状结构及众多疏水性取代基，所以水溶性很差，口服生物利用度低，制约了它的临床应用。多烯紫杉醇被称为第二代紫杉烷类抗癌药，活性是紫杉醇的2-3倍，而且具有更好的生物利用度，且毒副作用较小，适用范围更广，其作用机理与紫杉醇相同。 天然产物根皮素属于类黄酮类化合物中的二氢查耳酮，主要分布于苹果、梨、草莓等多汁水果的果皮、根茎和根皮。根皮素具有多种生物和药理活性，如抗氧化、抗诱变、免疫抑制等作用。近年来，它的抗癌活性引起了药物化学家的广泛关注。大量研究表明，根皮素可抑制多种癌症细胞的增殖和诱导它们凋亡。根皮素具有广谱抗癌效果。 根皮素及其衍生物在人类健康领域具有广泛和重要的作用，针对它们的研究已成为天然产物研究的热点之一。有关根皮素衍生物的研究鲜有报导，大量研究资料表明，根皮素具有抗癌作用，而关于根皮素衍生物的抗癌活性方面的研究几乎空白。 根据紫杉醇的构效关系和苯基异噁唑及苯基噁二唑类化合物具有抗癌活性的实验事实，我们以多烯紫杉醇为先导化合物，在C-13侧链3′-位的酰胺基引入取代苯基异噁唑或取代苯基噁二唑设计了四类共60种新型紫杉烷类化合物，并在此基础上采用Disscovery Studio 3.1软件用计算机对构建的紫杉烷类小分子库通过药效团模型进行虚拟筛选，筛选出12种抗癌活性较强的新型紫杉烷类化合物。本论文以其中一种B19为目标化合物设计合成。 根据计算机模拟的筛选结果和根皮素的研究现状，本文设计合成了7个C-13侧链、29个C-13侧链中间体、1个紫杉烷类化合物、2个紫杉烷类化合物中间体和9个未见文献报道的根皮素衍生物，获得了17个新化合物的X-单晶衍射数据，最后完成了结构表征和32个化合物的抗肿瘤细胞增殖活性研究工作。研究内容如下： 1.首次设计合成了以噁二唑为骨架的6个C-13侧链和20个新型C-13侧链中间体，分别用MS和NMR对结构进行了表征，其中7个获得单晶，进行了结构测定和解析。对4个C-13侧链和8个C-13侧链中间体进行了抗肿瘤细胞增殖活性研究，结果表明：化合物对EC109、SPC-A1和A549肿瘤细胞系的抗增殖活性弱于或与多烯紫杉醇的活性相当。 2.首次设计合成了以异噁唑为骨架的1个C-13侧链和9个新型C-13侧链中间体，分别用MS和NMR对结构进行了表征。对4个C-13侧链中间体进行了抗肿瘤细胞增殖活性研究。结果表明：化合物对EC109、SPC-A1和A549肿瘤细胞系的抗增殖活性弱于或与多烯紫杉醇的活性相当。 3.首次设计合成了1个以噁二唑骨架改造多烯紫杉醇C-3′位的紫杉烷类化合物，合成了2个新型紫杉烷类化合物中间体，分别用MS和NMR对结构进行了表征。对3个新化合物进行了抗肿瘤细胞增殖活性研究，结果表明：化合物44（B19）对EC109、SPC-A1和A549细胞系的抗肿瘤细胞增殖活性明显优于多烯紫杉醇，体外抗肿瘤细胞增殖活性实验结果与虚拟筛选结果相吻合，化合物 B19可能是一种潜在的抗肿瘤物质，后续将通过在体荷瘤鼠试验进一步验证其抗肿瘤活性。 4.首次设计合成了9个新型根皮素衍生物，分别用MS和NMR对结构进行了表征，10个化合物获得了单晶，并进行了结构测定和解析。对9个根皮素衍生物、根皮素、根皮苷、白藜芦醇、乙酰化白藜芦醇进行了抗肿瘤活性研究。结果表明：化合物46b、46c和51对抑制SPC-A1、EC109、A549、MDA-MB-231、MCF-7五种肿瘤细胞的抗增殖活性显著优于其它根皮素衍生物，优于多烯紫杉醇。其它化合物的抗肿瘤细胞增殖活性稍优于、弱于或与多烯紫杉醇接近。 此文为新型紫杉烷类化合物和根皮素衍生物的设计合成、抗肿瘤药物的研究开发提供了实验数据和理论依据。
癌症;紫杉烷类化合物;根皮素衍生物;抗肿瘤活性;合成设计
第四军医大学
博士
药学
张生勇
2012
中文
R979.1
177
2013-06-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）