新型PTP-1B抑制剂金线莲苷及其衍生物的合成研究
糖尿病是一种危害人类健康的重大代谢类疾病，抗高血糖药物的研究一直是药物研发领域的重要课题。近年来有研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)在人类健康和疾病的发生发展中起关键作用，其中包内PTPs代表之一蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)与Ⅱ型糖尿病有关，它是负调控胰岛素因子，是治疗Ⅱ型糖尿病的一个潜在靶点。
本课题组前期从兰科开唇兰属植物花叶开唇兰(Anoectochilus roxburghii)金线莲(Herba Anoectochili)干燥全草的正丁醇部位分离得到了金线莲苷kinsenoside，并对其活性进行了系统的研究。动物实验研究表明，金线莲苷具有显著的降血糖活性。体外PTP-1B抑制活性筛选结果表明，金线莲苷对PTP-1B有显著的抑制作用，且对PTP家族其余酶如SHP、VHR、LAR、CD45、cdc25C、TCPTP等抑制作用较小，表现出对PTP-1B的高度专一性抑制。
本文以文献为依据，合成了金线莲苷kinsenoside。其合成是首先以D-苹果酸为原料合成(R)-3-羟基-γ-丁内酯，再与苄基保护的葡萄糖连接，最后脱除保护基，得目标化合物金线莲苷kinsenoside。课题组还设计了一系列金线莲苷衍生物，以筛选获得活性更高、选择性更好的PTP-1B抑制剂。本论文完成了一个衍生物的合成：首先对(R)-3-羟基-γ-丁内酯进行衍生得到2-苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯，再与苄基保护的葡萄糖连接，最后脱除保护基，得金线莲苷衍生物KD1。
此外，本论文还合成了2-对氟苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯、2-烯丙基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯、2-甲基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯等一些合成衍生物必备的中间体。
糖尿病;蛋白酪氨酸磷酸酶;蛋白酪氨酸磷酸酶1B;金线莲苷
华中科技大学
硕士
药物化学
张勇慧
2010
中文
R587.1;R284.3
2012-04-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）