基于生物网络的多组学数据分析方法在化合物作用机制研究中的应用
随着高通量实验技术的发展，多组学数据呈爆炸性增长，为全面了解复杂疾病和生理过程提供了坚实的数据基础。基于生物网络的方法为多组学数据的整合和解释提供了知识框架，成为多组学数据挖掘的重要手段。通过将多组学数据以网络形式映射到不同生理系统中，有望基于网络水平在复杂疾病和生理过程的关键问题上产生新突破。因此，本论文总结了基于多组学数据和生物网络相结合的方法在药物发现和化合物影响人体复杂生理过程方面的应用，并进一步对化合物的作用效应进行了研究。 在第一部分工作中，我们通过多组学数据和生物网络的分析方法构建了基于胎盘基因网络的计算框架。通过该框架系统地考虑了多种胎盘转运蛋白在介导化合物跨胎盘转运中的功能，并为每一个化合物生成了穿过胎盘屏障的概率分数，对化合物穿过胎盘屏障的能力进行了综合性评估。最后，使用二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）双层膜作为简单的胎盘屏障模型，进一步通过分子动力学模拟方法分析了几种典型环境化合物在胎盘屏障中的透过过程。基于胎盘基因网络的计算框架，我们为307个化合物生成了穿过胎盘屏障的概率分数，并依据概率分数的分布将化合物穿过胎盘屏障的能力划分成了高、中和低潜力区间。随后，259个环境化合物穿过胎盘屏障的概率分数也被计算得到，并进行了不同概率分数区间化合物与DPPC双层膜的分子动力学模拟。结果显示，分布在不同概率区间的化合物对DPPC双层膜的作用效应也存在着明显的差异。具有较高胎盘穿越概率分数的化合物更倾向于在DPPC双层膜内聚集，即更容易进入DPPC双层膜。而概率分数较低的化合物则不容易进入DPPC双层膜。上述结果表明，基于胎盘基因网络的计算框架可以用于未知化合物穿过胎盘的风险评估。 在第二部分的工作中，我们联合转录组学和蛋白组学方法分析了G蛋白偶联雌激素受体1（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）介导的磷酸三苯酯（Triphenyl phosphate，TPP）的雌激素干扰效应，并通过分子动力学模拟和荧光分析完善了其不良结局通路（Adverse outcome pathway，AOP）框架。通过对TPP暴露下的SKBR3细胞进行转录学和蛋白组学研究，我们发现在2048个差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）和591个差异表达蛋白（Differentially expressed proteins，DEPs）中共同存在64个DEGs/DEPs，其中13个基因和蛋白被上调，39个被下调。这52个共表达DEGs/DEPs的通路富集结果表明PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、ErbB信号通路、Wnt信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性和雌激素信号通路等与GPER相关的通路均得到富集。分子动力学模拟结果和荧光实验证明，TPP与GPER结合后可使其由非激活态转变为激活态，并且与GPER的结合被确定为导致TPP雌激素干扰效应的分子起始事件。组学分析结果进一步补充了分子起始事件与AOP的关键事件之间的关系。因此，基于多组学结果完善的AOP框架显示，TPP激活GPER后可能会影响细胞增殖、转移和凋亡、调节基因转录和激酶活性，导致免疫功能和癌症等雌激素依赖性细胞过程异常，最终导致雌激素干扰效应的发生。多组学研究为进一步完善TPP诱导的雌激素干扰AOP框架提供了一种有效的方法。 在第三部分的工作中，我们将蛋白-蛋白相似性网络，化合物-化合物相似性网络和己知化合物-靶标相互作用（Compound-target interactions，CTIs）网络整合到一个网络中，通过拉普拉斯正则化最小二乘法构建了与阿尔茨海默症（ Alzheimer''s disease ， AD ）相关的化合物-靶点相互作用预测网络（Compound-target interactions network，CTI Net），对CTIs进行了重新预测。基于CTI Net的筛选结果显示瑞香素被确定为治疗AD的高潜力化合物。进一步，转录组学分析被用于研究瑞香素治疗AD的作用机制。结果显示瑞香素主要影响线粒体途径和脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白（Tau）构成的脑细胞内神经纤维缠结通路，从而达到治疗AD的作用。基于网络和组学分析的方法有助于筛选治疗AD的高潜力化合物，并为从分子水平揭示候选化合物治疗AD的作用机制提供了参考依据。
药物发现;药理作用;多组学数据;生物网络;分子动力学模拟
兰州大学
硕士
药学
赵春燕
2023
中文
R965.1
2023-09-14（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）