帕博西尼的合成工艺与质量研究
帕博西尼是一种可以口服的选择性CDK4/6抑制剂，于2015年获得FDA批准。作为全球首个上市的CDK4/6抑制剂，用于治疗雌激素受体阳性且人表皮生长因子受体-2阴性的乳腺癌。 本文通过对帕博西尼的五条主流合成路线进行总结分析，设计出一套实现了专利穿插的帕博西尼商业化合成工艺路线。从改变起始原料入手，以相对便宜的4-氯-2-甲硫基-5-氰基嘧啶为原料，与环戊胺发生亲核取代反应后，再经格氏反应，Wittig-Horner反应，NBS溴化，SNAR反应，Heck偶联后在酸性条件脱Boc得到帕博西尼，并在打通路线的基础上对主要步骤的关键工艺参数进行合成工艺优化，其中各中间体的结构经1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS得到确证。该合成路线步骤少，成本低，操作简单，适用于工业化生产。 为验证本合成路线所得帕博西尼的质量稳定，安全可控，本文基于中国药典及ICH指南，对自制的三批帕博西尼样品进行质量研究。通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振波谱、高分辨质谱及粉末X射线衍射，对样品的结构及晶型进行全面的确证；通过外观、溶解度、熔点、引湿性、水分、粒度、热分析和显微分析，对样品的理化性质进行研究；对无机杂质进行检定，其炽灼残渣及重金属元素均按照中国药典四部通则进行检测；对其有机杂质进行测定并建立同时检测七种不同有机杂质的方法，其中单杂均低于0.1%，总杂低于1.0%；对生产工艺中使用的七种溶剂进行方法开发和方法学验证，七种溶剂均符合ICH中对于残留溶剂的标准；建立了帕博西尼的含量测定方法并进行方法学验证，三批样品的含量均在99%以上，且批间RSD小于1%，表明产品含量合格且批间工艺稳定。 本文通过系统性的开发帕博西尼的合成工艺与质量体系，为帕博西尼的工业化仿制提供技术基础。
帕博西尼;合成工艺;质量研究
吉林大学
硕士
药学
周小平
2023
中文
TQ460.6
2023-08-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）