光控释化疗协同光疗型BODIPY光敏剂的构建及性能研究
目的：探寻具有光刺激响应控释化疗协同光动力治疗的BODIPY新有机小分子化合物，并探究其体内外性能。 方法：以4-苯甲酰氯/4-(羟甲基)苯甲醛、2,4-二甲基-3-乙基-1H-吡咯、三氟化硼乙醚为原料药经缩合、配位及酯交换等反应制备BODIPY与苯丁酸氮芥耦联的有机小分子BOD-CLB。同期合成对照分子BOD-OH，用以考察控释机理和光疗协同化疗性能。采用核磁共振波谱(NMR)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、高分辨质谱(HR-MS)等现代分析手段对BOD-CLB和BOD-OH进行结构表征；通过紫外-可见分光光度计、荧光分光光度计考察BOD-CLB的光物理性质；采用DPBF法考察BOD-CLB和BOD-OH体外光辐射产生1O2的性能；运用高效液相色谱法(HPLC)、HR-MS及1HNMR波谱等现代分析手段考察BOD-CLB的光控释苯丁酸氮芥性能和机理；采用荧光成像法和MTT法考察4T1(小鼠乳腺癌细胞)对BOD-CLB和BOD-OH的摄取及其对4T1细胞的药效学性能(暗毒性和光毒性)，并进一步考察于不同光辐射时间下的化疗协同光动力治疗性能；以市售光敏剂Ce6为阳性对照，采用瘤内注射考察BOD-CLB在4T1肿瘤模型的BALB/c小鼠体内抗肿瘤性能，同期考察不同光辐射时间下的化疗协同光动力治疗性能；最后采用H＆E染色法及血清生化指标测试考察BOD-CLB对小鼠主要脏器及肝功与肾功生化指标及溶血性情况，评价BOD-CLB的体内安全性。 结果：通过现代分析技术证实了制备得到的BOD-CLB为预期目标分子，通过测试其光物理性质，表明其具有较高的荧光量子产率和单线态氧的产生能力；体外光刺激释药(1O2与苯丁酸氮芥)性能研究表明其在λ=532nm光辐射下有辐射时间和释药量的量效关系；其对4T1细胞也表现出显著的光刺激化疗与光疗协同的杀伤作用，其IC50值为0.17μmol/L；进一步的小鼠体内抗肿瘤性能也显著优于商业光敏剂Ce6；同时在细胞和机体内进一步证实了BOD-CLB在光辐射时间与释药量的量效关系，体内初步安全性考察表明BOD-CLB对机体主要脏器均无明显毒性且具有较好的生物相容性。 结论：成功设计并合成得到了一个基于BODIPY与苯丁酸氮芥偶联的有机小分子，体内外性能研究证实其具有光刺激控释化疗协同光疗的协同性能和较好的生物安全性，为探寻将光作为刺激响应控释给药的肿瘤治疗提供研究基础和新思路。
BODIPY光敏剂;光动力治疗;化学治疗;协同作用;光控释;抗肿瘤
遵义医科大学
硕士
药物分析学
袁泽利
2020
中文
R730.5
2023-07-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）