嘌呤核苷衍生物作为可逆型P2Y12受体拮抗剂的分子设计、合成及构效关系研究
P2Y12受体介导的血小板聚集过程对我们研究血栓类疾病至关重要，P2Y12受体拮抗剂作为新型抗血小板聚集药物受到了广泛研究。嘌呤核苷衍生物是一种可逆的P2Y12受体拮抗剂，具有抗血栓的药效，嘌呤骨架作为药效团中心是其生物活性的关键。 本文对36种嘌呤衍生物及39种腺苷衍生物进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）分析，其中包括CoMFA、CoMSIA及SOMFA分析，建立了可靠的计算模型，并进行了验证，为后续抗血小板聚集药物分子结构设计提供了依据。通过对数据集中分子种类及数量的改变的探究，发现扩大数据集的分子数量对模型的显著性及预测能力更有利。通过分析3D-QSAR计算结果，得出如下结论：嘌呤环的C-2位置引入适当大小的基团对分子活性有利，基团过大会抑制分子活性；在嘌呤环C-6位置不能直接连接大体积取代基团，且连接电子云密度低的基团会增加分子活性，在糖环的C-5''处连接体积较大的基团对分子活性有利，该区域有氢键受体也能增加分子活性。 本文同时研究了新嘌呤核苷衍生物的合成路线，通过对三种路线的探索，最终确定以2-氨基-6-氯嘌呤和β-D-呋喃核糖为原料的合成路线，经过Vorbruggen糖基化反应、重氮烷硫基化等四步反应成功合成了目标产物，并对其进行了结构表征。
嘌呤核苷衍生物;P2Y12受体拮抗剂;分子设计;构效关系
北京化工大学
硕士
化学
李顺来
2022
中文
TQ460.1
2022-11-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）