聚酰亚胺中空纤维制备、表面结构调控及生物相容性研究
中空纤维具有清除血液中小分子物质以及增加氧气交换去除二氧化碳功能，作为医用分离膜关键部件已经广泛应用于膜式氧合器、血液透析机等医疗设备中。目前广泛使用的医用中空纤维分离膜多为改性纤维素及聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚碳酸酯（PC）等合成热塑性材料，由于其结构固有的蠕变而导致耐高压老化性差，还存在气体交换能力不足，血液传输效率受限，使用时间短以及与血液接触会导致补体活化和中性粒细胞减少等问题。因此，开发一种具有良好的气体传输和血液相容性的新型中空纤维材料，是增加膜式氧合器等医疗设备临床使用寿命和安全的关键，对降低医疗成本和保障医疗安全有重要的实际意义。 聚酰亚胺（PI）为主链上含有酰亚胺环结构的聚合物，具有优异的力学性能以及耐高温、低温和化学溶剂等性能，可以在苛刻的医疗操作条件下长期使用。PI中空纤维膜是一种新型的膜分离材料，在工业应用上已经展现出良好的气体分离选择性，因而在医疗应用方面也具有潜在的应用前景。本文针对PI中空纤维在医用分离方向为研究对象，采用非溶剂致相分离方法及二步法工艺成型技术，制备了皮层为海绵状与指状孔结构共存的PI中空纤维膜，其具有良好韧性、耐高压老化形变和可调控的分离性能，可适应人工肺和人工肾等不同医用分离场景；采用光引发产生卡宾自由基插入化学键的表面接枝方法和基团转换相结合的策略，对PI惰性表面进行了高效化学修饰和功能化，在赋予PI表面优异生物相容性及抗菌性能的同时，不破坏PI本体的力学强度；对接枝后PI进行了典型革兰氏阳性菌（S.aureus）和革兰氏阴性菌（E.coli）的抗菌性能和杀菌性能研究，进行了溶血、血小板黏附以及大鼠皮下植入实验的血液相容性和组织相容性评价研究，改性后的中空纤维取得了力学性能、分离性能及生物相容性和抗菌性能方面的同步提升。并结合实际应用场景进一步开展了PI粘接适应性的研究，对其在医疗器件中的应用开发有重要的指导作用。论文取得的主要成果如下： 1.选用柔韧性较好的3,3'',4,4''-联苯四甲酸二酐(BPDA)和4,4''-二氨基联苯醚(ODA)为单体，采用非溶剂致相分离技术，通过两步法工艺制备了皮层具有海绵状与指状孔结构共存的PI中空纤维。用两步法代替传统的一步法工艺，以降低制备中间环节溶剂的毒性，更适合医用要求。研究了纺丝条件（纺丝液/芯液流速比、芯液组成、外凝固浴温度和空气隙距离）与PI中空纤维膜的形貌，整体孔隙率，气体分离能力及力学性能变化规律。结果表明，随着芯液的流速增加，中空纤维的孔径逐渐增大、管壁变薄，当芯液流速升到1.5ml/min时管壁自支撑力不足发生塌陷；改变空气隙的长度可以调整外表面的孔隙率，随着空气隙由1cm增加到5cm，PI中空纤维的孔隙率降低，气体渗透性能逐渐减少；芯液中的N,N二甲基乙酰胺（DMAc）浓度影响了聚酰胺酸（PAA）初生纤维的凝固能力，进而影响指状孔形成。浓度高时凝固能力差，指状孔大，浓度降低，指状孔变小变少，易形成海绵结构，相应的气体渗透性能降低；降低外凝固浴温度同样有利于指状孔减少，同时其整体孔隙率降低、力学性能提高。当外凝固温度降低到20℃以下时，可以得到致密全海绵结构，这种结构在血液透析小分子过滤方面有潜在应用。由此可见，可通过调控纺丝工艺制备出不同形貌的PI中空纤维，以适用于多种不同的医用分离需求。 2.为了使PI中空纤维表面具有更优异的长效抗菌性能，表面改性是必要的手段。针对PI表面的化学惰性和难以改性的难题，设计了高效、可控的卡宾自由基表面活化策略，既可以实现PI表面的接枝改性，同时不会破坏PI中空纤维本体的形貌。首先，通过UV激发含溴的双吖丙啶生成卡宾自由基，其能够无选择性地瞬间“插入”PI表面的C-H键；其次，通过溴-胺化反应在PI中空纤维表面成功引入聚树枝状大分子（PAMAM），一方面为PI表面进一步接枝肝素提供活性反应基团，另一方面赋予PI一定的杀菌能力，使其在医用环境中能长期使用。将PAMAM接枝到具有相同结构的BPDA/ODA型PI膜表面后，通过水接触角（CA）、纳米红外光谱（nano-IR）、X射线光电子能谱（XPS）、原子力显微镜（AFM）和橙黄Ⅱ染色对接枝后的结构进行了表征，研究了反应参数对PAMAM结构的影响。用橙黄Ⅱ染色液计算出表面引入的伯氨浓度为1.5×10-6mmol/cm2。原子力显微镜观察到接枝树枝状大分子的高度约为5nm，表明接枝分子层对PI膜表面微纳形貌影响极低。接枝PAMAM后的PI对S.aureus和E.coli具有广谱杀灭能力，且杀菌能力与接枝浓度以及接枝分子代数呈正比例关系。经过3小时培养后，光照3小时接枝3代的PAMAM能够杀灭74%表面粘附的S.aureus，同样条件下，光照5小时接枝3代的PAMAM细菌杀灭率为93%，光照5小时接枝5代的PAMAM几乎能够完全杀灭表面接触的S.aureus。这些结果为PI材料的抗菌性设计提供了新的思路。 3.为了进一步提高PI的血液和组织相容性，本论文在PAMAM修饰的PI表面通过席夫碱反应，进一步接枝肝素。利用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）及甲苯胺蓝检测对接枝肝素后的PI进行了结构表征。当表面胺基的含量增加75%时，肝素的接枝量由5.61μg/cm2增至7.32μg/cm2，增加30%。材料浸泡实验显示仅在初期有少量脱落，这可能是部分未完全接枝肝素造成，而72h后表面的脱落量接近于0，说明该方法接枝的肝素可以稳定存在于PI表面。体外实验表明接枝肝素后PI的溶血性明显下降，血小板粘附降低，表明改性后的PI具有良好的血液相容性。未改性PI的溶血率为5.97%，不符合医用材料对溶血率小于5%的要求；接枝肝素后PI的溶血率随肝素接枝量的增加而降低，最低为1.01%。在体实验中，将材料包埋于小鼠体内一段时间，与未改性的PI纤维相比，接枝后材料周围的炎症浸润率明显下降，局部溶血降低，表明改性后的PI具有良好的组织相容性，这为以后PI作为医用材料提供了良好的研究基础。 4.在医用器件制造时需要通过胶粘剂形成粘接和密封，然而PI表面能低，粘接性差，影响了进一步应用。采用上述接枝后的PI表面富含胺基等极性基团，改性后水接触角明显降低，由接枝改性前的74±6°可降低至16±3.4°，浸润性良好，同时其粘接性能也有极大改善。本实验选用四种商用的胶粘剂(聚?-氰基丙烯酸正丁酯、有机硅、环氧树脂及聚氨酯)，对比研究了改性前后的粘接性能。通过拉伸剪切测试表征了接枝前后PI与铝片的粘接强度，使用医用胶水?-氰基丙烯酸正丁酯粘接改性前后的PI中空纤维，其拉剪强度可以达到9.6MPa，提升了95%，且破坏类型为内聚破坏。这种提升粘接能力的改性策略对PI在实际医疗器件中的设计及应用起到了良好的指导作用。
中空纤维膜;聚酰亚胺;聚树枝状大分子;席夫碱反应;生物相容性
北京化工大学
博士
材料科学与工程
武德珍
2022
中文
TQ323.7
2022-11-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）