基于S2'位点的新型长效DPP-4抑制剂的设计、合成和抗糖尿病活性研究
目的：中国糖尿病的患病人数已高居全球首位，患者的用药依从性差是当前糖尿病患者血糖控制率不足的重要原因。开发长效口服降血糖药物可改善患者依从性。本文拟设计和合成新型长效DPP-4抑制剂。 方法：分析长效DPP-4抑制剂的药效学和药代动力学数据发现，强活性、高选择性和长半衰期是其主要的特点。基于DPP-4靶点S2''位点的结构特征，本文在尿嘧啶的N3-位上引入苯甲酸、苯甲酸酯和甲酰胺，设计了新型DPP-4抑制剂，然后进行化学合成、体外DPP-4活性测试、DPP-8/9的选择性测试、药代动力学性质、体内药效作用时间进行研究。在ICR小鼠体内测试化合物的口服糖耐量。 结果：通过在尿嘧啶的N3-位上引入苯甲酸，推测其苯环与Trp629形成π-π堆积，羧基与Lys554形成盐桥或氢键，发现先导化合物邻苯甲酸Ⅰ-1c是一个较强活性的新型DPP-4抑制剂。在Ⅰ-1c的苯环上引入取代基优化得到6-氟取代的邻苯甲酸Ⅰ-2b表现出非常强的DPP-4抑制作用，IC50值为1.7nM，比阿格列汀更强，同时对其他相关酶DPP-8和DPP-9表现出良好的选择性。分子对接研究表现，苯环与Trp629形成π-π堆积，Lys554的羧酸形成盐桥。另外，化合物Ⅰ-2b和Ⅰ-2h对LO2细胞系几乎没有毒性。进一步的体内评估表明Ⅰ-2b(Ⅰ-2h)的酯可以用剂量依赖性地降低正常小鼠的血糖水平。为获得强活性、高选择性和长半衰期的DPP-4抑制剂，我们对苯甲酸结合的S2''位点进行了系统的SAR研究。发现4’-位卤素取代的化合物活性最优，IC50值在0.84~1.13nM之间，是阿格列汀(IC50=2.59nM)的2~3倍。进一步的实验表明，它们对DPP-8和DPP-9具有非常好的选择性。随后的细胞毒性测试、体外的血浆稳定性和肝微粒体稳定性评价、药代动力学评价、体内药效学评价和体内降血糖活性评价，发现Ⅱ-3b具有较长的半衰期(T1/2=6.29h)，非常好的生物利用度(F=98%)以及长效持续抑制＞70%的DPP-4活性达到24小时，优于阿格列汀。体内急性口服糖耐量实验表明，10mg/kg剂量的化合物Ⅱ-3b的体内降血糖作用优于阿格列汀。 结论：基于S2''位点的结构，本文设计和合成了两类DPP-4抑制剂，发现多个活性优于阿格列汀的化合物，且具有高选择性和长半衰期，具有成为长效DPP-4抑制剂的潜力。
DPP-4抑制剂;S2'位点;药物设计;化学合成;抗糖尿病活性
广西医科大学
硕士
药物化学
蒋伟哲
2021
中文
R977.15
2022-04-20（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）