C-H官能团化构建C-C、C-S及C-N键的研究与应用
在当代药物研发工作中，基于表型的药物发现（phenotype based drug discovery,PDD）和基于靶点的药物发现（target-based drug discovery,TDD）是两种筛选先导化合物或合理药物的重要方法。在这两种策略当中，一个具有结构多样性的小分子化合物库是二者展开研究的基础与关键。因此，如何快速实现该小分子化合物库的构建对寻找先导化合物、筛选合理药物及研究构效关系等具有重要影响。近年来，新的化学合成方法和策略的出现与快速发展为其提供了支持与保障。其中，具有高原子经济性的C-H官能团化策略得到了广泛关注，并被逐渐运用于复杂药物分子骨架和天然产物的合成与修饰当中。基于此，本文重点阐述了该策略在构建C-C、C-S和C-N键及其应用中的研究进展与在此方面所做的相关工作，主要分为以下四个部分： 第一部分阐述了基于表型的药物发现和基于靶点的药物发现策略及小分子化合物库的新型构建方法—C-H官能团化策略，并阐述了该策略在C-C、C-S及C-N键构建当中的研究与应用。 第二部分报道了一种基于吡啶导向钯催化的芳基酰胺苄位C(sp3)-H硫醚化反应。该方法以Pd(OAc)2为催化剂，以芳基酰胺类化合物和二苯基二硫醚为原料，在吡啶等的导向下选择性地合成了一系列芳基酰胺苄位C(sp3)-H硫醚化衍生物，展现出了良好的底物普适性和官能团耐受性。同时，所得产物经氧化可用于制备相应的砜类化合物，且反应中所使用导向基团易于移除。随后发现苯硫酚也同样适用于该类反应，而当以二苯基二硒醚为起始原料时则可实现底物酰胺苄位C(sp3)-H硒醚化构建。在之后的研究中，经过系列的控制实验与机理研究证明该反应包含自由基反应过程，并提出了可能的反应机理。 第三部分开发了一种电化学促进吡啶辅助的芳基酰胺邻位C(sp2)-H三氟甲基化的构建方法。该方法以吡啶芳基酰胺和CF3SO2Na为起始原料，碳棒为阳极，铂片为阴极，在不使用过渡金属催化剂及氧化剂的情况下实现了芳基酰胺邻位C(sp2)-CF3的构建，且反应中所使用的吡啶易于移除。进一步研究发现，该方法在8-酰胺基喹啉C5位三氟甲基化的构建当中同样适用。随后，通过控制实验及循环伏安曲线法等验证并提出了可能的反应机理。 第四部分发展了一种无金属催化的于水或乙腈中经过两种途径制备含吡唑的2H-吲唑衍生物的新方法。该方法以K2S2O8为氧化剂，通过改变其用量、反应时间与溶剂，可以实现其在两种途径下地高效制备，是一种绿色的合成方法。此外，该方法在克级反应中依然能以良好的收率制备目标产物，具有极高的应用前景。在接下来的研究中，利用MTT法对部分所合成化合物的抗乳腺癌（MCF-7）活性进行了初步筛选，为进一步对该类化合物的构效关系研究奠定了基础。 论文共制备了化合物103个，共开发了64个新化合物及39个原有化合物的合成方法，从而为具有多样性的小分子化合物库的构建、先导化合物的发现及药物研发提供了保障。
药物化学;碳-氢官能团化;C(sp3)-H硫醚化反应;C(sp2)-H三氟甲基化反应;C(sp2)-H胺化反应
浙江工业大学
博士
药物化学
谢媛媛
2021
中文
R914.5
2021-12-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）