降血脂药肌醇烟酸酯机械化学制备以及增溶体系研究
高脂血症是脂质代谢异常疾病，在指标上表现为总胆固醇和甘油三酯的水平升高。肌醇烟酸酯是一种理想的烟酸类降血脂药物，不存在潮红和肝毒性等副作用，但是肌醇烟酸酯存在三个主要问题：（1）肌醇是生产肌醇烟酸酯的关键原料，其制备方法存在高能耗高污染的问题；（2）传统制备肌醇烟酸酯需要用到大量缩合剂和有毒溶剂；（3）溶解度差的问题使得其口服生物利用度降低。本文对降血脂药肌醇烟酸酯的机械化学制备以及增溶体系开展研究，从而解决以上问题。 第一部分，对相关文献进行综述。首先对高脂血症及其治疗药物进行了综述，接着简要介绍了肌醇烟酸酯。随后，对机械化学历史、原理以及应用领域进行简单介绍，重点介绍机械化学辅助植物有效成分提取的原理及应用，机械化学在有机合成中的优势，最后介绍机械化学在药物制剂方面的应用。 第二部分，以脱脂米糠为原料，研究了机械化学辅助提取法（MCAE）和机械化学辅助酶催化法（MCAEC）生产肌醇的工艺。通过响应面法设计实验，优化了MCAE条件：固体试剂碳酸钠用量10%，球磨时间33min，球料比18∶1，球磨转速330rpm，萃取pH值5.5。在此条件下，植酸钙的产率为97.0mg/g。优化的MCAEC条件为：植酸酶的添加量为2%，并且通过PM400球磨机262rpm预处理；在MM400球磨机中以27Hz研磨时间36min对植酸钙进行水解，加入pH5.5的乙酸钠缓冲液量为3mL，植酸钙水解率达到39.7%。与传统的提取法和酶解法相比，MCAE和MCAEC分别能获得较高的提取率和水解率。最后，通过扫描电镜对球磨后脱脂米糠和植酸酶的微观结构与球磨前的结构进行比较，解释了在机械化学条件下提取率和水解率升高的可能原因。 第三部分，开发了在室温高速球磨条件下酯类反应的两种新策略。碘和KH2PO2作为添加剂进行酯化反应，反应在研磨20min内得到45%到91%产率的目标酯类衍生物。另一种条件，碘化钾和P(OEt)3作为添加剂进行酯化反应，研磨60min，酯化率可达24%～85%。碘和KH2PO2作为添加剂进行酯化反应成功地扩展到多个天然产物的后期官能团化以及肌醇烟酸酯的合成中。通过控制实验讨论了两种酯化体系存在不同反应机理，碘和KH2PO2作为添加剂进行酯化反应类似Mitsunobu反应，碘化钾和P(OEt)3作为添加剂进行酯化反应类似Michel-Albuzov反应。 第四部分，机械化学辅助肌醇烟酸酯固体分散体的开发，以提高其降血脂效果。该部分采用机械球磨法制备了肌醇烟酸酯、甘草酸和阿拉伯胶自胶束无定形固体分散体，以提高肌醇烟酸酯的溶解性、非晶态稳定性和生物利用度，从而提高肌醇烟酸酯对高脂血症和非酒精性脂肪肝的治疗效果。与原药相比，制备的肌醇烟酸酯/甘草酸/阿拉伯胶固体分散体（质量比1∶4∶4，研磨24h）的溶解度增加了478倍，并且表现出pH依赖性。采用差示扫描量热法、X射线衍射法和扫描电镜等方法对肌醇烟酸酯固体分散体的固态物理化学性质进行了表征。通过反相高效液相色谱、粒子表征、临界胶束浓度和透射电子显微镜分析了样品在溶液中性质。肌醇烟酸酯固体分散体在大鼠体内的药代动力学研究表明，与原药相比，其生物利用度显著提高了3.3倍。此外，经口服给药肌醇烟酸酯固体分散体15天后，非酒精性脂肪肝小鼠血清和肝脏中的生物指标显著改善。
肌醇烟酸酯;机械化学;固体分散体;降血脂作用
浙江工业大学
博士
药物化学
苏为科
2021
中文
R972.6
2021-12-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）