新型选择性雌激素α受体下调剂的分子模型研究及新型D2和5-HT2A双重拮抗剂的虚拟筛选
本文主要从以下几个部分展开论述： 第一部分：选择性雌激素α受体下调剂(SERDs)可同时作为雌激素α受体(ERα)拮抗剂和降解剂来治疗阳性乳腺癌。在本研究中，我们以一系列有效的含苯并噻吩的SERDs为基础构建了拮抗剂模型（CoMFA-A，q2=0.660，r2=0.996;CoMSIA-A，q2=0.728，r2=0.992）和降解剂模型（CoMFA-D，q2=0.850，r2=0.996;CoMSIA-D，q2=0.719，r2=0.995），以探索该系列化合物的结构与活性之间的关系。内部和外部验证表明，所建立的模型均显示出良好的适用性和较高的预测能力。色块图分析揭示了影响化合物拮抗和降解活性的关键结构特征。此外，进一步进行了分子对接，分子动力学和自由能计算研究，以探索受体与配体具体的结合模式。基于上述发现我们设计了十个新型化合物，其中化合物D8的预测活性与化合物LSZ102的预测活性相当。3D-QSAR，ADMET和生物利用度预测表明，所有设计的具有良好的预测活性，良好的理化性质和生物利用度，这些化合物都可能成为SERDs的潜在候选化合物。这些结果将为新型SERDs的合理药物设计提供理论指导。 第二部分：同时靶向多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体的拮抗剂，能显着降低精神分裂症治疗过程中的锥体束外副作用（EPS）。在本研究中，基于四氢吡啶并嘧啶酮类衍生物，我们成功构建了D2和5-HT2A受体双重拮抗剂的药效团模型，并用Decoy test方法验证了药效团模型的可靠性。随后，基于最佳药效团模型，对ZINC12数据库进行了虚拟筛选。此外，ADMET预测，分子对接和分子动力学等研究方法也应用于虚拟筛选过程中，以提高筛选结果的可靠性。最终通过虚拟筛选获得了四个具有新骨架的化合物(Z1、Z2、Z3和Z4)。总的来说，这些研究结果可以为新型多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体双重拮抗剂的结构优化，设计和合成提供理论指导。
选择性雌激素α受体下调剂;多巴胺D2受体拮抗剂;5-羟色胺2A受体拮抗剂;药物筛选;乳腺癌;精神分裂症
上海应用技术大学
硕士
制药工程
任玉杰
2020
中文
R979.1;R971.41
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）