沙格列汀、Dutogliptin中间体及佐替平中间体的合成研究
本论文工作分以下三个部分： 1、沙格列汀的合成研究 沙格列汀是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司研发，并在2009年7月由美国FDA批准上市的第三个DPP-Ⅳ抑制剂类，主要用于Ⅱ型糖尿病的治疗。 沙格列汀由(S)-N-Boc金刚烷氨基酸片段和[1S-(1α,3α,5α)-3-氨基羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸片段经过偶联反应得到。其中(S)-N-Boc金刚烷氨基酸片段的合成以金刚烷甲酸为原料，经金刚烷螺碳羟基化反应、甲酯化反应、还原反应、氧化反应和Strecker反应，以五步总摩尔收率为69.0%得到化合物44；或以金刚烷乙酸为原料，经羰基α-溴代、金刚烷螺碳羟基化反应和氨解反应，以三步总摩尔收率为75.8%得到消旋金刚烷氨基酸，并经Boc保护氨基后，通过拆分得到关键中间体(S)-N-Boc金刚烷氨基酸，拆分收率为26.0%。 另一个片段[1S-(1α,3α,5α)-3-氨基羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸化合物，则以L-焦谷氨酸为原料，经甲酯化、Boc保护氨基、还原消除反应、酰胺化、Simmons-Smith反应，以五步反应收率29.1%得到该化合物。 最后，通过[1S-(1α,3α,5α)-3-氨基羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸片段先脱水，再脱掉Boc保护，然后与(S)-N-Boc金刚烷氨基酸片段的偶合反应，最后脱去氨基保护，以四步68.4%的收率，合成沙格列汀。 2、(R)-3-氨基吡咯烷及其衍生物的合成研究 (R)-3-氨基吡咯烷及其衍生物是由Phenomix公司开发的DPP-Ⅳ抑制剂类用于治疗药物Ⅱ型糖尿病的药物——Dutogliptin的关键中间体。本文对(R)-3-氨基吡咯烷两种不同的衍生物进行了合成研究。 以D-天门冬氨酸为原料，经甲酯化、Boc保护氨基、双酯还原、Ms活化羟基和苄胺环化反应，以五步总摩尔收率为37.6%得到(R)-N-Boc-1-苄基-3-氨基吡咯烷。 以苄胺和丙烯酸乙酯为原料，经Michael加成、烷基化、Claisen缩合、脱羧、肟化和还原反应，以六步总摩尔收率为62.8%得到1-苄基-3-氨基吡咯烷，并通过拆分得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率42.0%。 3、8-氯-二苯骈噻庚酮的合成研究 8-氯-二苯骈噻庚酮是合成非典型精神病药物佐替平的关键中间体。以对氯苯硫酚以及邻氯苯乙酮为原料，经过碘化亚铜-脯氨酸催化的碳-硫偶联反应、Willgerodt-Kindler重排、酸性水解、分子内环化，以4步总摩尔收率为40.0%得到8-氯-二苯骈噻庚酮。
沙格列汀;Dutogliptin;佐替平;糖尿病药物;精神病药物;合成工艺
上海应用技术大学
硕士
应用化学
潘仙华
2012
中文
TQ460.1
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）