西他列汀的合成研究
西他列汀磷酸盐(Sitagliptinphosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，服用安全，耐受性好，不良反应少。到目前为止，文献报道的合成路线均需后期构建分子中的手性胺，如利用手性源来诱导、金属催化剂不对称催化氢化等，其构建手性胺的成本昂贵且存在在放大反应中产品质量不易控制等诸多问题。 本论文在文献报道的合成路线的基础上，主要对合成西他列汀的关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(2)进行了系统研究，设计了四条全新的合成路线。这些路线的特点是以廉价易得的手性化合物，如天然氨基酸等为起始原料，通过几步反应转化得到手性的关键中间体，从而完成西他列汀的合成研究： 合成路线一：以L-天冬氨酸为起始原料，经过羧基甲酯化、氨基保护、选择性水解、缩合、还原和溴代反应共计八步反应制备得到化合物8，化合物8与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂偶联反应然后皂化得到(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，总收率39.6%； 合成路线二：以L-蛋氨酸为起始原料，经过氨基保护、缩合、还原、羟基活化、环合反应共计五步反应制备得到吖啶类化合物16，化合物16经2,4,5-三氟溴苯格氏试剂亲核加成后脱除甲硫基和羟基氧化反应得到(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，总收率28.2%； 合成路线三：以L-蛋氨酸为起始原料，经过脱除甲硫基、羟基保护、氨基保护、缩合、还原、羟基活化和环合反应共计七步反应制备得吖啶化合物23，化合物23经2,4,5-三氟溴苯格氏试剂亲核加成后脱除羟基保护基和羟基氧化得到(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，总收率19%； 合成路线四：以(S)-环氧氯丙烷为起始原料，与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂亲核加成后经过环合、氰基开环、缩合、Mitsunobu反应、酰胺水解和氨基脱保护上保护反应共计六步反应制备得到(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，总收率42.1%。 本文在研究了西他列汀关键中间体(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备工艺后，对西他列汀的合成工艺也进行了研究。利用(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-(1,2,4)三唑-(4,3-a)并吡嗪盐酸盐缩合、脱保护反应制得西他列汀(1)，最后与磷酸成盐合成了西他列汀磷酸盐，三步反应收率82.1%。西他列汀磷酸盐纯度达到99.5%以上，ee值gt;99.5%，单一杂质控制在0.1%以下，达到原料药的一般质量标准。
西他列汀;合成路线;手性化合物
上海应用技术大学
硕士
应用化学
潘仙华
2012
中文
R977.15
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）