计算机辅助神经氨酸酶和LIM激酶抑制剂的设计及合成
流感是每年大量流行的传染病，目前神经氨酸酶（NA）被认为是流感病毒的关键靶点，对流感病毒在细胞中的扩散起着关键的作用。本文章以21个已知结构的咖啡酸衍生物为3D-QSAR模型构建的数据集，通过比较分子立场分析（CoMFA），比较分子相似性分析（CoMSIA）两种计算方法得到相应的构效关系。另外通过分子对接得到化合物与蛋白结合的关键作用力信息，结果表明化合物的羰基氧以及羟基氢原子是氢键作用的关键位置，苯环以及末端烷基是疏水作用的关键位置。最后根据三维定量构效关系计算和分子对接的计算分析，设计了10个新的化合物，并且完成了新化合物的生物学评价试验，测试结果表明新化合物对神经氨酸酶有着较好的抑制效果。 此外，LIMK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞质中对含肌动蛋白细胞骨架的组装有重要的作用，所以limk1的调节机制在肿瘤发生过程中有着重要的作用。以我们报道的尿素类衍生物为研究对象，用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算等方法对limk1抑制剂进行研究得到指导化合物设计的信息。分子对接表明化合物的吡咯并嘧啶结构与limk1的铰链区关键残基Ile416，Glu414有重要的氢键作用力形成，氟原子与残基Gly346有氢键作用力形成，苯并咪唑分别与残基Lys368，Asp478有静电作用和氢键作用。分子动力学模拟用来验证对接结果的稳定性，另外，结合自由能计算表明，苯环位置引入F原子后，化合物的结合自由能降低，化合物结合蛋白更稳定。自由能分解表明，Ile416，Glu414，Gly346，Lys368以及Leu467等关键残基在复合物的结合自由能中占了较大的比重，对化合物稳定结合蛋白活性位点起着积极的作用。根据计算结果，设计合成了7个化合物，并且通过活性测试证明了这些化合物对limk1有着较好的抑制效果。
神经氨酸酶抑制剂;LIM激酶抑制剂;药物设计;分子对接;自由能分解;计算机辅助
上海应用技术大学
硕士
制药工程
殷燕
2018
中文
TQ460.1
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）