喹诺酮二酮酸类HIV整合酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究
获得性免疫缺陷综合症即艾滋病是一种对人类健康构成严重威胁的疾病。艾滋病病毒将人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。HIV整合酶对艾滋病病毒复制起到至关重要的作用，因此是治疗艾滋病的重要靶点。在本文中，我们使用计算机辅助药物设计工具研究了37个喹诺酮二酮酸衍生物作为HIV整合酶链转移抑制剂，包括三维定量构效关系，药效团和分子对接模拟。我们使用了三种叠合规则构建了不同的三维定量构效关系模型，都显示出了具有统计学意义的参数（q2gt;0.5,r2gt;0.9），表明其具有良好的活性预测能力。最佳CoMFA（比较分子场分析）模型得到的q2=0.817和r2=0.961，最佳CoMSIA（比较分子相似性指数分析）模型得到的q2=0.742和r2=0.967。我们使用了三维等势图来构建可视化的模型，其立体场，静电场，疏水场结论对化合物的生理活性起到了决定性作用。药效团模型被用来对比寻找整合酶抑制剂的共同特征药效团，其结果表明化合物母体结构的重要性。此外，分子对接解释了化合物和整合酶在活性位点之间的相互作用，更有利于了解苯环上的取代基对化合物活性影响及二酮酸部位对活性的重要性。最后我们根据三维定量构效关系模型结果与分子对接结果设计了两个新的化合物并进行活性预测，这些工作对新的整合酶抑制剂发现提供了一定的理论指导。
整合酶链转移抑制剂;药物设计;计算机辅助;三维定量构效关系;分子对接;药效团建模
上海应用技术大学
硕士
制药工程
任玉杰
2017
中文
TQ460.1
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）