计算机辅助药物设计对于Chk1、mTOR和CD38蛋白抑制剂的理论研究
计算机辅助药物设计，在药物分子设计方面具有重要的地位。本论文采用理论计算方法研究了细胞周期检查点激酶1（Chk1），哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和CD38抑制剂的构效关系，为药物小分子的优化提供理论指导。其中Chk1和mTOR分别代表了治疗癌症的两个重要的靶点，通过合理的理论研究，得出靶向治疗应给出的药物设计思路。论文使用计算机辅助药物模拟方法研究了40个GNE-783类似物用于抑制Chk1蛋白活性与化学结构之间的关系。抑制Chk1蛋白可以阻碍癌细胞修复，导致有丝分裂障碍，甚至细胞死亡或凋亡，因此具有深刻的研究意义。最佳的定量构效关系模型得出的参数（CoMFA:q2=0.726，r2=0.918；CoMSIA：q2=0.532，r2=0.950）显示出模型的可靠。此外，分子对接和动力学结果显示了配体小分子与受体蛋白之间相互作用的一些非常重要的残基，例如Glu85、Cys87、Lys38、Gly90等。此外，我们还通过计算模拟研究了尿素吗啉环衍生物作为抗肿瘤治疗的主要靶标mTOR的定量构效关系。其中CoMFA和CoMSIA结果显示q2=0.750，r2=0.931和q2=0.745，r2=0.927。良好的统计学参数表明设计模型的可靠性，同时等势图表明吗啉环对抑制活性的重要性，这和分子对接得出的结论一样。对接结果也显示对活性有重要影响的残基，例如：Val882、Lys802、Lys808、Ser806等。CD38蛋白被认为是抑制多发性骨髓瘤和艾滋病等疾病的重要靶标，因此47个噻唑喹啉类衍生物作为CD38抑制剂被用于理论研究。CoMFA和CoMSIA统计学结果显示如下：q2=0.790，r2=0.967和q2=0.662，r2=0.915，TopomerCoMFA模型被用来验证CoMFA和CoMSIA模型的准确性，统计学结果显示如下：q2=0.662，r2=0.915。对接结果表示喹唑啉环和残基Trp189形成的疏水/亲油相互作用对活性有利。这些结论不仅对设计出高选择性和高活性药物提供指导，还可以用以预测设计新化合物的抑制活性，减少药物合成的周期。
蛋白抑制剂;药物设计;计算机辅助;三维定量构效关系;分子对接
上海应用技术大学
硕士
制药工程
任玉杰
2017
中文
TQ460.1
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）