微晶纤维素单颗粒定量结构及其对片剂崩解性质的作用
药用辅料的粉体性质影响着制剂产品的质量。不同厂家和型号的辅料粉体颗粒在微观3D（ThreeDimension）结构上存在较大差异，而辅料的内在差别直接体现在辅料单颗粒的粉体性质上，并影响着辅料的压片特性。在制剂过程中，辅料的粉体结构影响着制剂的结构；制剂结构影响药物的崩解行为、释放特征、释药机理，甚至影响药物疗效的发挥。 本论文以国内外主要生产厂家的药用辅料微晶纤维素（MicrocrystallineCellulose,MCC）为研究对象，应用先进的高分辨同步辐射X射线显微断层扫描（SynchrotronRadiationX-raymicroComputedTomography,SR-μCT）技术，获得丰富的颗粒精细结构参数，结合主成分分析（PrincipalComponentsAnalysis,PCA）和偏最小二乘判别分析（PartialLeastSquaresDiscriminantAnalysis,PLSDA）方法，将MCC单颗粒的结构特征、空腔差异、粉体性质及制剂行为进行关联，定量研究颗粒的微结构和辅料性质的关联性；通过MCC单颗粒的分类研究，判断不同生产厂家、不同规格产品的差异。将MCC压片，分析片剂的2D孔隙结构和ROI（RegionOfInterest）区域的3D孔隙结构，考察片剂形态学的崩解行为，发现其主要的崩解模式为腰裂型和分裂型。对MCC单颗粒与片剂结构参数关联分析，得到单颗粒结构与片剂结构的关系，及颗粒结构对辅料粉体性质、压片行为和崩解行为的影响。主要研究如下： （1）微晶纤维素的单颗粒定量结构研究 利用SR-μCT对MCC单颗粒结构进行表征，结合PCA和PLSDA方法，关联不同厂家、不同型号的MCC单颗粒的结构差异和粉体、制剂的性质。通过测定MCC粉体的休止角、堆密度、振实密度和压缩特性等粉体性质，测定MCC片剂的抗张强度、崩解时间、川北方程和片剂径向压力-位移分布等特性，基于2D切片、3D重构图形处理与PCA-PLSDA方法，将MCC颗粒按结构进行分类，并关联结构与性质的关系。结果表明，MCC102产品间在抗张强度、崩解时间、川北方程和片剂径向压力-位移分布方面显著不同；盒比值和Feret比值等不规则结构参数对主成分分类的影响较大；休止角、堆密度和振实密度对主成分分类影响较小。MCC的结构差异和空腔差异研究证实了不同厂家的MCC样品在单颗粒水平上具有形态学的多样性，进而导致MCC粉末性质和压片性能的差异。 （2）微晶纤维素的片剂结构和崩解行为模式研究 SR-μCT扫描分析12种不同型号的MCC片剂，对片剂内部孔隙结构特征进行多变量、多维度分析，考察MCC片在静态介质中的形态学崩解模式，结合崩解时间测定，得出其典型崩解模式的结构基础。应用相应数据图形处理技术，对不同MCC片进行2D结构的轴向、径向分析和ROI微区域的3D孔隙结构分析，结合PCA和PLSDA，综合分析得出2种典型的形态学崩解模式：腰裂型和分裂型。最后在3D水平上对MCC单颗粒的结构参数与MCC片的结构参数进行关联分析，得出单颗粒形态结构决定片剂结构特征，并对MCC的粉体性质、对MCC片的压片行为和崩解性质有显著影响。 综上，本文通过对MCC单颗粒结构的定量研究，首次在单颗粒水平上对MCC颗粒结构进行量化分析，关联颗粒的结构差异、粉体性质和制剂性质；在制剂水平上，研究了MCC压片的片剂内部孔隙结构特征，并对其形态学的崩解模式进行关联分析，分析了腰裂和分裂等2种不同于机制型的经典形态学崩解模式。在3D水平上对单颗粒与制剂结构参数间的趋势分析，表明单颗粒形态结构与片剂结构存在着定量的关系，颗粒结构对辅料粉体性质、压片行为和崩解行为存在重要影响。
微晶纤维素;药用辅料;单颗粒;崩解性质;同步辐射显微成像
上海应用技术大学
硕士
制药工程
张继稳
2017
中文
TQ460.4
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）