富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量控制及其在SD大鼠体内的药代动力学研究
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）作为新型的核苷类逆转录酶抑制剂，主要用于治疗成人人类免疫缺陷病毒感染（HIV）和乙型肝炎病毒(HBV)感染。TDF是替诺福韦口服的前体药物，在体内被吸收后以替诺福韦起效，因为替诺福韦的口服吸收较差，制成酯可以提高吸收效果和细胞对其的摄取，所以替诺福韦具有高溶解低通透的特性。本课题依据药典和相关条文法规对TDF原料药制定初步的质量标准，并且查阅相关文献确定TDF原料药对SD大鼠口服给药的最佳剂量，考察TDF原料药低、中、高三个剂量下的药代动力学参数。 一、TDF原料药的质量控制研究 TDF原料药质量标准部分主要研究了它的性状、物理常数、鉴别、检查以及含量测定。 性状和理化性质的研究结果表明，TDF原料药为白色结晶性粉末，无臭，溶解于甲醇，在乙醇、丙酮中略溶，在水和乙酸乙酯中微溶，几乎不溶于二氯甲烷，其比旋度以无水物计在-16°~-20°。 采用高效液相色谱法、红外光谱法和紫外光谱法对TDF进行了鉴别，通过试验得到TDF的最大紫外吸收波长在260nm处；高效液相色谱色谱图中TDF主峰和富马酸峰的保留时间与标准品的保留时间一致；红外吸收光谱图中供试品与对照品图谱一致。 检查项考察了水分、炽灼残渣、重金属、粒度、差示热、对映体、有关物质与溶剂残留等。检查结果显示TDF原料药的水分含量在1.0%以内；炽灼残渣不超过0.2%;重金属的含量大于百万分之十，而小于百万分之二十；甲醇溶液澄清无色；粒度未超过20%；在114℃~118℃之间有吸热峰；（R）-对映体含量不低于99.0%；有关物质鉴定的六个杂质，Tenovior、Mono-POCPMPA、TenofovirisoproxiLisopropylFumarate、DEC-POCPMPAFumarate、TenofovirDisoproxilIsopropoxycarbonyl和TenofovirDisoproxilDimer，均未超过限度，杂质总量未超过2.5%；有机溶剂残留测定结果显示，丙酮、异丙醇、异丙醚不超过0.5%、二氯甲烷不超过0.06%、乙酸乙酯不超过0.1%、N,N-二甲基甲酰胺不超过0.088%、氯甲基异丙基碳酸酯不超过0.3%、N-甲基吡咯烷酮不超过0.3%，都在它们的其限度值以内，符合规定。 建立高效液相色谱法测定TDF原料药及富马酸的含量，结果显示，TDF原料药的含量在98%~102%之间，富马酸的含量在17.5%~19.0%之间。 二、TDF原料药的药代动力学研究 本文建立了灵敏快速的LC-MS/MS生物样品定量分析方法，用于研究SD大鼠15mg/Kg、30mg/Kg以及60mg/Kg低、中、高三个剂量口服TDF原料药的药代动力学特征。使用非房室模型法估算TDF的药代动力学参数，其药时曲线的末端消除半衰期（t1/2）分别为10.71±1.88h、11.64±2.98h、10.11±2.34h；平均驻留时间（MRT）分别为10.29±1.41h、10.73±2.19h、9.42±1.72h；峰浓度（Cmax）为1083.89±107.11ng/mL、1612.06±109.20ng/mL、1928.03±195.49ng/mL；AUC0~24分别为2311.45±269.99ng.h/mL、3642.51±459.11ng.h/mL、5428.49±1260.80ng.h/mL；AUC0~∞分别为2678.06±244.53ng.h/mL、4241.86±377.23ng.h/mL、6114.42±1150.53ng.h/mL；TDF的AUC0~24、Cmax与给药剂量基本成正相关，相关系数为R2=0.7916和R2=0.7820。所以在15mg/Kg、30mg/Kg、60mg/Kg三个剂量水平下，TDF体内的药动学行为是线性相关的。
TDF原料药;质量控制;含量测定;药代动力学;动物模型
上海应用技术大学
硕士
化学工程与技术
范国荣
2016
中文
R927;R965
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）