基于分子对接和分子动力学的S6K1抑制剂的设计
研究表明，S6K1已成为治疗肥胖症、??型糖尿病以及肿瘤等疾病的重要靶标之一。本论文以Kablaoui研究所发展的S6K1抑制剂为先导化合物，通过分子对接和分子动力学模拟等计算方法设计出了三种含氟S6K1抑制剂(D1-D3)，并进行了合成。最后，经生物活性测试，D1-D3均表现出较好的S6K1抑制活性，此次计算研究结果对新型S6K1抑制剂的设计具有指导意义。 通过将化合物Comp.1-5分别与S6K1的对接发现，配体周围的关键残基主要为铰链区的Leu97、Ala121、Met225、Leu175和Glu173，疏水口袋区的Val105和Leu172，以及溶剂暴露区的Glu222，其中这些残基与抑制剂形成的氢键作用和疏水作用是Comp.1-5具有抑制活性的关键因素。接着对抑制剂Comp.5进行的MM/GBSA结合自由能（ΔGbind）研究表明范德华作用能（ΔGVDW）对ΔGbind的贡献最大(-54.6050kcal·mol-1)；通过自由能分解证明了对抑制剂活性具有重要影响的残基为Leu97、Val105、Ala121、Leu172、Glu173、Leu175、Glu222和Met225，这些结论和分子对接结果相一致。 通过缩合反应和Suzuki偶联反应等操作对D1-D3进行了合成，随后又进行了生物活性测试，测试数据展示D1抑制S6K1的IC50值为56.7nmol?L-1，D2抑制S6K1的IC50值为15.9nmol?L-1，D3抑制S6K1的IC50值为179nmol?L-1，表现出了较好的抑制活性。由于D1-D3都具有手性中心，我们对D1-D3进行了手性拆分探究，通过成盐、酸解与重结晶等操作实现了一种光学纯6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的克级制备，该方法具有原料廉价易得，成盐条件温和，合成工艺简单，成本低等优点。
S6K1抑制剂;分子对接;分子动力学模拟
上海应用技术大学
硕士
化学工程
殷燕;董辉
2018
中文
R91
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）