吡啶环修饰的达比加群衍生物的设计、合成和活性评价
血栓疾病在世界范围内威胁着人类的生命健康，凝血酶是凝血联级反应中的关键效应蛋白，能诱导可溶的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白并且激活血小板，是血栓形成过程不可缺少的蛋白酶。所以，开发研究新型有效的、安全的给药方便的抗凝血药依然是治疗血栓疾病的研究热点。利用生物电子等排体在先导化合物结构优化中的重要作用，本文借助计算机软件SYBYL-X2.0.，选取凝血酶蛋白1KTS作为配体设计了一系列新的达比加群衍生物，通过对这些化合物进行分子对接模拟打分，选取其中打分值高于达比加群的15个化合物，并以甲胺水溶液，4-氯3-硝基苯甲酸，不同的取代苯胺及不同取代的2-氨基吡啶为原料，经过Michael加成、酰化、还原、闭环缩合、Pinner反应以及水解反应合成得到15个未见文献报道的达比加群衍生物，结构均经氢谱、碳谱和高分辨质谱分析表征确认。 本文对这些化合物都进行了体外凝血酶抑制活性测试，结果表明：所有的化合物在1μg/mL浓度下，均显示出了对凝血酶的超过80%的抑制活性，并详细测试了13个化合物的IC50值，以达比加群（1.20nM）作为阳性对照物，除了化合物7j-l，其他化合物都显示出适当的抑制活性，并与达比加群相当。本论文还测试了化合物7a和7o在大鼠体内对动静脉血栓形成的抑制作用，7a和7o都表现出与达比加群相当的对动静脉血栓的抑制作用。其次，在计算机分子对接实验中，化合物7a和7o成功对接入凝血酶活性位点的结合腔中。与达比加群相比，化合物7a和7o不仅与Trp60D通过π-π共轭作用结合，与Asp189,Gly216，Thr172和Gly216四个氨基酸残基通过氢键作用力结合，而且还与Ile174,Glu97A,Asn98和Leu99等氨基酸残基通过范德华力结合，这可能对提高其生物活性非常有利。活性结果都表明可以进一步研究化合物7a和7o的抗凝效果。
达比加群衍生物;吡啶环修饰;分子对接;合成工艺;生物活性
上海应用技术大学
硕士
制药工程
任玉杰
2015
中文
TQ460.1
2021-11-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）