电化学合成芳基膦化物及内酰胺衍生物的研究
芳基膦化物及内酰胺衍生物是有机化学和药物化学中常见的化学结构，广泛应用于医药、农药以及材料科学等研究领域。例如，芳基膦化物可以作为多种蛋白激酶及受体的抑制剂或激动剂用于肿瘤、心血管疾病、糖尿病等的治疗；内酰胺衍生物存在于多种天然产物中，可以作为高血压、炎症、贫血等多种疾病的有效治疗药物。芳基卤化物的磷酸化是合成芳基膦化物的常用方法之一，传统方法存在一些缺陷，如需要使用钯催化剂，反应条件剧烈，反应时间长，官能团兼容性差等；酰亚胺的选择性还原是合成内酰胺的最直接有效的方法，传统方法依赖于氢化物试剂、金属还原剂或过渡金属催化剂的使用，存在过度还原，选择性差，底物适用范围小，需要加压氢气氛围等缺点。因此，为了解决这些问题，合成化学家致力于寻求实现这两类反应的新方法。 电化学合成是近年来发展较快的一项新技术，与传统有机合成方法相比，具有以下优点：无需使用氧化还原试剂；反应条件温和；通过调节电压与电流的大小可实现反应选择性的控制；同一电解装置可用于不同类型的反应，有利于实现级联反应；可克服传统合成方法中存在的某些难以解决的困难。随着电化学的不断发展和完善，一些新技术例如手性电极、氧化还原介质、“阳离子池”等应用到电化学合成中，极大地提高了电化学反应的效率和应用范围。此外，电化学反应仪器也由早期的大体积复杂装置到小型家用电池，再到可以实现标准化模块化合成的反应装置（例如ElectraSyn2.0），提高了电化学合成的可操作性，为合成化学家提供了新的选择。 本论文内容分为三章：第一章概述了芳基膦化物及内酰胺衍生物的药物背景及现有合成方法、有机电化学合成的特点及发展现状；第二章介绍了电化学介导的镍催化实现芳基卤化物与膦亲核试剂发生交叉偶联的方法，并将其应用于芳基膦化物的合成；第三章介绍了电化学条件下对环状酰亚胺进行选择性还原的方法，并将其应用于内酰胺衍生物的合成。 芳基卤化物与膦亲核试剂的交叉偶联是合成芳基膦化物的一种常用方法，我们在第二章中探索了电化学在这类反应中的应用。首先，进行了条件筛选，我们以对溴三氟甲苯与亚磷酸二乙酯为模板底物，通过改变投料量、体系浓度、反应溶剂、反应时间及电极，得到最佳条件：N2保护下，使用便宜且无毒的碳电极，仅需在10mA的小电流下室温电解3小时，即以90%的产率得到目标产物2-3a。接下来，进行了底物范围考察，将亚磷酸二乙酯作为膦试剂，考察了溴苯苯环上的各种官能团对产率的影响，结果显示各种取代基包括烷氧基（OMe），烷基（Me和CF3），卤素（Cl），氰基（CN），羰基（COMe）和酯基（CO2Et）均具有良好的耐受性；此外，稠合双环、稠合三环芳香族底物及芳杂环均可以以中等至较高收率得到目标产物。进一步底物范围考察表明：该体系可以用于活性较低的对氯三氟甲苯并以42%的产率得到目标产物，且亚磷酸二异丙酯、苯基膦酸乙酯及二苯基氧膦均可以作为膦亲核试剂。随后，为了考察该方法的实用性，我们将模板底物放大至1mmol反应并以74%的产率得到了目标产物2-3a。利用这种新开发的电化学方法，我们合成了19个芳基膦化物，产率介于34%到94%之间。最后，为了研究反应机理，我们将模板底物置于加入TEMPO后的最佳条件下反应，没有监测到产物生成，推测该反应可能通过自由基中间体进行，且通过阳极和阴极协同进行，致使可以在非隔膜的电解池装置中产生具有不同氧化态的活性镍化合物，促进产物的生成。 选择性还原酰亚胺是合成内酰胺的最直接有效的方法，我们在第三章中探索了电化学合成在这类反应中的应用。首先，进行了条件筛选，我们将N-苯基邻苯二甲酰亚胺作为模板底物，通过对胺、电解质、溶剂、反应电流及时间的筛选，得到了最佳反应条件：以二异丙胺为碱，乙醇为反应溶剂，20mA恒流电解2小时以94%的产率得到羟基内酰胺产物3-2a，25mA恒流电解3小时以86%的产率得到内酰胺产物3-3a。接下来，我们对底物范围进行了考察，结果显示N-芳基和N-脂肪基取代的邻苯二甲酰亚胺均可以被成功还原，表明该体系具有广泛的底物适用性；此外，烯丙基、炔丙基、环氧乙基、酯基及羰基等基团取代时均可以得到目标产物，表明该体系对敏感官能团的耐受性。随后，为了考察该方法的实用性，我们在最佳条件下对沙利度胺进行了还原并得到了相应的羟基内酰胺产物3-2w，但无法得到进一步还原的内酰胺产物3-3w；值得注意的是，将模板底物扩大至6mmol规模，通过在20mA恒流下反应24小时或者在30mA恒流下反应30小时，我们可以分别以87%和82%的产率得到3-2a及3-3a，实现了目标产物的克级合成。利用这种新开发的电化学还原方法，我们合成了23个羟基内酰胺衍生物及21个内酰胺衍生物，产率介于18%到95%之间。最后，为了研究反应机理，我们进行了一系列实验并得出以下结论：通过对比N,N-二异丙基乙胺、吡啶及2,2,6,6-四甲基哌啶的反应结果，发现利用能够产生α-氨基烷基自由基的胺类化合物对于促进所需的还原反应至关重要；最佳反应体系中加入TEMPO后没有监测到目标产物且用高分辨质谱检测到了TEMPO捕获自由基的分子，我们推测该反应通过自由基中间体进行；氘代乙醇及氘代二异丙胺的实验结果表明，反应所需的质子来源于乙醇及二异丙胺，且两者在反应过程存在一个快速质子交换过程。 综上，通过总结芳基膦化物及内酰胺衍生物的药物应用背景及两者已有的合成方法，鉴于其在药物小分子与天然产物中的重要性及现有合成方法的不足，同时考虑到电化学合成的优势，我们开发了这两类化合物的电化学合成方法并对其反应机理进行了预测。本文介绍的两种合成方法不需要添加氧化还原试剂，采用简易的非隔膜电池，便宜且无毒的碳电极，反应时间短，反应条件温和普适，底物适用范围广，且生成的副产物少，实现了电化学条件下芳基卤化物与膦试剂的交叉偶联及酰亚胺的选择性还原，为C-P键的构建及C-O键的断裂提供了新方法，在药物合成领域具有潜在的应用价值。
电化学合成;药物合成;芳基膦化物;内酰胺;类药性分子
吉林大学
博士
药物化学
项金宝
2021
中文
TQ460.1
2021-11-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）