新型嘧啶并呋喃衍生物的设计、合成和生物学评价
炎症是机体对于外界刺激产生的一种防御反应，其局部反应主要表现为红、肿、热、痛。其中，肝炎主要是由各种致病因素导致肝脏细胞受到破坏，进而引起肝脏的功能受到损害。肝炎的初始阶段是急性肝损伤，若不及时治疗则容易演化成慢性肝炎，甚至可能会演变成肝癌。因此，及时在急性肝损伤的阶段干预炎症反应，可减少肝损伤的发生。目前，抗炎药物主要包括非甾体抗炎药和甾体类抗炎药两大类。近年来，各种杂环类化合物的设计合成广泛的出现在抗炎药物的研究中。 本课题基于对杂环类化合物的抗炎活性研究中，探索发现得到一类新型的杂环结构－嘧啶并呋喃，同时对该骨架展开结构修饰与活性研究。该衍生物的合成以2-氯-5羟基嘧啶为原料，通过偶联、水解、重排反应得到嘧啶并呋喃结构，并以此基础采用分子拼接和生物电子等排原理等药物设计基本原理，设计并合成了29个嘧啶呋喃衍生物，所得产物经过1H-NMR、13C-NMR和HR-MS表征结构，其中化合物A3结构通过单晶X-ray衍射再次的确证。初步安全性测试表明，在化合物浓度为40μM下，对RAW264.7的细胞活力并无明显下降，表明29个化合物毒性较小。这为下一步活性测定与体内实验建立了良好的实验基础。通过抑制RAW264.7细胞在LPS诱导的NO释放实验，对所得29个化合物开展初步抗炎活性研究，结果表明，部分化合物具有较好的NO释放抑制作用，其中化合物C4的体外抗炎活性最强，经检测，IC50值为5.09μM。然后，我们选择最优化合物C4进行机制与体内活性研究，结果表明化合物C4显著地降低模型小鼠血清中ALT、AST的含量，并且，化合物C4使小鼠血清中MDA含量降低，SOD含量上升，说明化合物C4可以增强小鼠对氧化应激的抵抗能力，从而缓解LPS诱导的急性肝损伤。另取部分肝脏组织做HE染色切片观察，发现化合物C4可显著缓解LPS引起的肝损伤。因此，我们认为化合物C4是潜在的抗炎活性先导化合物。同时嘧啶并呋喃可能是有价值的抗炎活性骨架。
嘧啶并呋喃衍生物;分子设计;化学合成;抗炎活性;急性肝损伤
安徽医科大学
硕士
药物化学
刘新华
2021
中文
R978.1
2021-11-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）