基于文献与化学生物信息的中药“性--构”关系研究
本研究是在文献信息挖掘的基础上，基于“性-效-物质三元论”，提出中药“性-构关系”的研究构想。 目的：在中药“性-构关系”研究构想的指导下，探索构建寒热药性成分要素表征规律，以期在微观层次通过宏观方法揭示中药药性的科学内涵。 方法：本文采用文献计量分析、文本信息挖掘和可视化方法，以及化学生物信息分析、关联网络构建和分子对接等计算机辅助药物设计方法，通过分子互作实验的验证，利用系统论的思想与信息论的科学方法从宏观角度解析中药药性。 结果：得到研究结果分为以下几个方面： （1）对古代文献记载及近20年期刊文献的检索、归纳、整理和文本挖掘，初步分析了中药药性理论的源流和概念，发现药性理论的现代研究主要集中于物质基础（小分子化合物、蛋白质、多糖以及其具备的相关的物理特性和含量等）、生物效应（生物热效应、抗菌作用、酶活性等），以及药性内部规律的研究；研究热点多与中药性效物质相关，主要分布在影响药性的因素、药性相关成分、药性生物效应的机制研究等方面。在此基础上，提出中药“性-构关系”研究构想，为本论文研究提供了思路和方法。 （2）对来源于2444种中药的23033个中药成分，按照生物利用度及来源中药的药性进行标准化处理和分类筛选，并采用基于化学生物信息挖掘的方法进行中药成分“性-构关系”研究。共筛选出6736个小分子化合物（来源于寒性中药3539种，热性中药3197种），发现寒热之间存在显著的“性-构”分布规律，其中来源于寒性中药成分优势骨架为2-苯基色原酮，来源于热性中药化合物的优势骨架为α-吡喃酮；来源于寒性中药的化合物Aromatic Atoms等分子描述符所占的比率较高，而热性中药化合物Rotatable Bonds等分子描述符占优势。通过对相关度打分值大于0.9的靶点进行分析，发现与中药黄酮类成分密切相关的优势靶点为5-LO(Arachidonate5-lipoxygenase，5-脂氧合酶)，进一步通过基因注释分析，发现寒热相关靶点在运动系统、信号传递以及心脏和血液循环方面存在对立现象；在生命周期、能量代谢、免疫等方面存在一定的差异性。 （3）基于以上研究结果，从《中华人民共和国药典》2015版一部中筛选出18种含有2-苯基色原酮骨架的中药黄酮类化合物，采用分子对接和分子互作实验方法，分析化合物和靶点5-LO之间的结合作用及其方式。分子互作实验结果发现11种化合物能与5-LO结合，其中来源于寒性中药的黄酮类化合物与5-LO的亲和力相比来源于热性中药的黄酮类化合物更强；分子对接结果表明黄酮类化合物与5-LO亲和力的差异，主要取决于其与靶点关键氨基酸形成氢键的数量；而成键数量与其来源中药的药性存在相关关系，相比于来源于热性中药的黄酮类化合物，来源于寒性中药的黄酮类化合物具备更多-OH取代，使得其分子骨架的电子云密度发生变化，从而引起了化合物与靶点结合作用的差异。 结论：本论研究结果从分子结构水平较全面的诠释了中药寒热药性的物质基础和作用机制，为药性理论研究提供了新的思路和方法，同时为药性理论指导临床应用和新药研发提供了参考。
中药学;寒热药性;性构关系;药物设计
山东中医药大学
硕士
中医医史文献
付先军
2020
中文
R285.1
2020-12-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）