PGRN基因多态性与晚发型阿尔茨海默病易感性的关联研究及相关文献的meta分析
目的： 研究PGRN基因多态性与晚发型阿尔茨海默病(LOAD)易感性的相关性。 对象： 选取2010年至2015年期间在青岛市市立医院及山东省内其他9家医院就诊的晚发型阿尔茨海默病(LOAD)患者992例为病例组，选取同期在以上十家医院查体中心进行体检的1385名年龄与性别相匹配的健康人为对照组。两组受试者年龄与性别差异无统计学意义（P＞0.05）。 方法： 利用向导基因组DNA净化设备提取外周血细胞基因组DNA。应用多通路连接酶测反应(imLDR)对PGRN基因的rs5848位点及APOE上的rs429358和rs7412位点的单核苷酸多态性（SNP）进行分型，应用卡方检验和Logistic回归分析其与迟发性AD的相关性。通过检索2010年1月至2015年12月期间，Pubmed数据库、EMBase数据库、万方医学网、中国知网（CNKI）以及维普数据库（VIP），搜索英文检索词为：“progranulin”or“PGRN”，“rs5848”“polym,orphism”，“Alzheimer’s disease”or“AD”。中文检索词为：颗粒蛋白前体,rs5848，基因多态性，阿尔茨海默病或老年痴呆。选出有关PGRN基因rs5848位点多态性与阿尔茨海默病（AD）发病风险的病例对照研究进行质量评估，最终筛选出符合纳入标准的文献4篇，加入本研究后进行meta分析。病例组与对照组的一般特性及等位基因与基因型频率的比较用皮尔逊卡方检验评估。P＜0.05为差异有统计学意义。比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（95%CI）表示相对危险度，所有数据均由SPSS17.0进行统计分析。应用stata12.0软件进行Meta分析。统计效价用STPLAN4.5软件进行估算。随机效应模型(I-V异质性分析)用来评估综合效应。合并后的OR值用Z检验评估（P＜0.05被认为有统计学意义）。纳入研究间的异质性分析由卡方检验判定（I2＜50%，表示“无统计学异质性”）。根据人种进行亚组分析，通过Begg’s检验是否存在发表偏倚，通过选取OR值及其95%CI为AD发病风险的指标。 结果： 对照组的平均年龄75.49±6.48岁，女性比例为55.1%;病例组的平均年龄为75.17±6.08，女性比例为58.9%。两组年龄及性别分布均无明显统计学差异(P=0.067)。病例组MMSE评分明显低于对照组(LOAD:11.94±6.21，对照组：28.49±1.09,P＜0.001)。病例组携带APOEε4等位基因的比例也明显高于健康对照(P＜0.001)。对照组rs5848位点基因分布频率符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），说明样本具有人群代表性。rs5848的最小等位基因频率（P=0.005）及基因型分布（P=0.009）及均与LOAD易感性明显相关。校正了年龄，性别及APOE的多元逻辑回归分析结果显示，病例组与对照组在rs5848位点与LOAD的三个遗传模型中的差异均有统计学意义。(显性模型：P=0.038,OR=1.195，95%CI=1.010–1.413；隐性模型：P=0.025，OR=1.386，95%CI=1.042–1.844；叠加模型：P=0.009，OR=1.187，95%CI=1.044–1.351)。rs5848与APOEε4的相互作用显著改变了AD的易感性（P＜0.05）。把总体依据是否携带APOEε4等位基因进行分层。病例组和对照组之间rs5848基因型分布和等位基因频率的差异在APOEε4等位基因携带者中更加显著（等位基因：P=0.001，基因型：P=0.001），而在APOEε4非携带者中，该差异并无统计学意义。此外，每个亚组均对三个遗传模型进行了校正了年龄，性别的多因素回归分析。APOEε4等位基因携带者中，所有遗传模型均显示与LOAD有显著的阳性联系（显性模型：P=0.005，OR=1.698，95%CI=1.170–2.464；隐性模型:P=0.002，OR=2.918,95%CI=1.498–5.687；叠加模型:P=0.001，OR=1.679，95%CI=1.263–2.232）。然而，在APOEε4基因非携带者中并没有观察到这种联系。有5项研究符合入选标准，包括3236名病例和3405名对照。rs5848等位基因T的分布在两组间比较差异有统计学意义（OR=1.20，95%CI=1.10–1.31）。基因型为CT或TT相比基因型为CC的受试者(显性模型)患AD的风险增加1.199倍（OR=1.199，95%CI=1.017–1.413；P=0.031）。TT纯合子相比基因型为CC和CT的受试者（隐性模型）患AD的风险提高1.473倍（OR=1.473，95%CI=1.114–1.947，P=0.006）。根据人种分层后，在高加索人群中，病例组与对照组等位基因和基因型分布仅在隐性模型中有统计学意义（OR=1.24，95%CI=1.00–1.53)。而在亚裔人群中，rs5848基因多态性与AD易感性的关联在等位基因模型（OR=1.21，95%CI=1.07–1.34），显性模型（OR=1.20；95%CI=1.02–1.41）和隐性模型（OR=1.47；95%CI=1.11–1.95）中均有统计学意义。对总体各模型进行Begg’s检验没有发现发表偏倚。 结论： 我们的研究发现PGRN基因rs5848位点基因多态性与北方汉族人群晚发型阿尔茨海默病存在相关性，提示PGRN基因变异可能在LOAD病理发生中起重要作用。
晚发型阿尔茨海默病;易感性;PGRN基因;单核苷酸多态性
泰山医学院
硕士
老年医学
谭兰
2016
中文
R749.16
2020-10-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）