分子动力学模拟研究BmKTX和BmKTX-D33H与Kv1.3通道的结合过程分子动力学模拟研究BmKTX和BmKTX-D33H与Kv1.3通道的结合过程
效应记忆T细胞在自身免疫疾病的发病机制中起到了重要的作用，比如：多发性硬化症，1型糖尿病，类风湿关节炎，牛皮癣和慢性移植物抗宿主病等。在患病人群中，激活的效应记忆T细胞将使Kv1.3钾离子通道大量表达，并且Kv1.3钾离子通道将成为效应T细胞中的调控细胞膜电位和Ca2+信号的主导通道。当效应记忆T细胞中的Kv1.3通道蛋白表达受阻，或者Kv1.3通道蛋白的选择性过滤器被堵塞时，自身免疫疾病患者的症状会得到治疗或改善。因此，Kv1.3通道一直是治疗自身免疫疾病的一个重要的药理靶点。 在多种动物模型中，a-KTX毒素肽对自身疫疾病有很好的治疗效果，比如：ShK-Dap22，PAP-1，BmKTX-D33H，MgTX。α-KTX毒素是从蝎类毒素中分离出的一类短肽类毒素，通常包含37-39个氨基酸，并且有三个二硫键，拥有堵塞钾离子通道蛋白的潜力。其中，α-KTX-3子家族的短肽毒素，对Kv1.3钾离子通道有很好的选择性堵塞作用。在这篇文章中，我们应用分子动力学模拟和伞型采样方法研究了BmKTX和它的突变体BmKTX-D33H，两个α-KTX-3子家族的短肽毒素，与Kv1.3通道的结合过程。 对于BmKTX和BmKTX-D33H，两者的二级结构上相似，而且在一级结构上仅仅在序列的第33号位置有差异。但是，BmKTX和BmKTX对于Kv1.3通道的结合模型却有很大差异：BmKTX的Arg23堵塞Kv1.3通道的选择过滤器区域；BmKTX的Lys26堵塞Kv1.3通道的选择过滤器区域。两种对接模型的计算的结合自由能分别为-27kcal/mol和-34kcal/mol，这与实验结果一致。进一步的分析表明，α-KTX-3的静电势特征对其与Kv1.3通道的结合方式有重要影响。BmKTX和BmKTX-D33H中的残基33在确定它们朝向Kv1.3通道的结合方向中起关键作用。当残基33（或34）具有负电势时，α-KTX-3毒素肽的反平行β-折叠结构域将远离Kv1.3通道的过滤区；当残基33（或34）具有正电势时，α-KTX-3毒素肽的反平行β-折叠结构域将与BvKTX-D33H相互作用的Kv.3通道的过滤区域。最重要的是，毒素表面上的静电势差以及毒素内部的关联运动将决定毒素一钾通道的相互作用模型。此外，氢键相互作用是α-KTX-3毒素肽与Kv1.3能够稳定结合的关键因素。了解毒素钾通道的结合机制将促进新毒素类似物的合理开发。
蝎类短肽类毒素;钾离子通道;结合过程;效应记忆T细胞;免疫作用
吉林大学
硕士
物理化学
黄旭日
2020
中文
R285.5
2020-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）