硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及活性研究
全世界约有一半人口感染幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori,Hp），幽门螺旋杆菌感染会引起胃炎、胃溃疡等多种疾病，经证实尿素酶为其主要毒性因子，所以尿素酶抑制剂有望成为治疗幽门螺旋杆菌感染引起的疾病的一线药物。 本文以尿素衍生物硫脲和氨基硫脲为活性基团，以取代苯甲酸、取代苯乙酸、取代苯甲醛等为骨架结构，合成一系列N-取代硫脲衍生物类尿素酶抑制剂。通过对反应条件探索，最终确定两条较为合适的合成路线：取代苯甲酸、取代苯乙酸先以氯化亚砜于90℃反应1h氯化，再以甲苯为溶剂，与硫脲在100℃反应1.5h得最终产物；取代苯甲醛则与氨基硫脲于甲醇中发生缩合反应生成席夫碱，再用硼氢化钠于四氢呋喃中还原得目标产物。将所得化合物进行尿素酶抑制活性测试，筛选出抑制活性较好的化合物3个，分别为a20(IC50=0.19±0.01μmol/L)、c4(IC50=0.14±0.04μmol/L)和c14(IC50=0.22±0.01μmol/L)，抑制活性均高于阳性对照物乙酰氧肟酸AHA(IC50=27.21±2.69μmol/L)。为了阐明这些化合物与幽门螺旋杆菌尿素酶的作用机制，使用表面等离子体共振(SPR)和分子模拟技术对其进行分析，化合物a20、c4和c14的KD值分别为(1.01±0.17)×10-2μM、(2.40±0.18)×10-2μM和(1.43±0.09)×10-2μM，所测化合物与尿素酶的结合速率常数均远大于解离速率常数；分子模拟技术结果表明这3个化合物不仅可与尿素酶活性中心直接作用，同时也会与尿素酶空腔的氨基酸残基结合，为它们良好的尿素酶抑制活性提供了较好的理论和实验支持。通过MTT以及CCK8法评价浓度为250μg/mL的化合物分别对HepG2细胞、SGC-7901细胞和K562细胞三种细胞的毒性影响，结果表明化合物对HepG2细胞、SGC-7901细胞的致死率大部分低于20%，对K562细胞的致死率大部分低于30%，均无较高细胞毒性。
尿素衍生物;尿素酶抑制剂;氨基硫脲;缩合反应;幽门螺旋杆菌
吉首大学
硕士
应用化学
肖竹平
2019
中文
R914.2
2020-01-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）