新型手性单胺氧化酶选择性抑制剂的设计、合成与生物活性研究
目前，神经性退变性疾病的发病已开始出现低龄化的趋势，严重的患者会选择自杀来结束自己的生命。由于这些疾病带来的危害，甚至已经严重的影响了正常的生活，所以精神类疾病的防治成为全国精神卫生工作重点。在疾病的治疗上已经合成了很多小分子抑制剂，例如三环类药物、选择性5-羟色胺抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，而单胺氧化酶抑制剂成为主要的被研究对象，MAOIs分为可逆抑制剂与不可逆抑制剂，但是在临床试验中发现很多抑制剂都会出现副作用大或者选择性差的缺点，所以研制出具有可逆性、选择性的和副作用小的小分子抑制剂是迫在眉睫的任务。 在本文中，将进一步研究出具有高选择性可逆性的小分子抑制剂，主要合成了一系列具有苯乙胺衍生物结构的手性化合物，并对这些化合物进行细胞毒性实验和酶的抑制选择性实验。合成方案主要以具有手性结构的苯乙胺为起始原料，溶解在精制的乙腈中，和炔丙基溴发生亲核取代反应生成第一步中间产物2，在碱性条件下，将中间产物2和NaCNBH3溶解在甲醇中发生还原氨解反应得到中间产物叔胺3，随后将叔胺与盐酸溶解在乙醚溶液中生成目标化合物叔胺盐4。本文通过质谱（MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振碳谱（13C-NMR）以及红外光谱（FT-IR）确定了化合物的结构。通过CCK-8法对八种目标化合物进行细胞毒性研究，确定合成的八种化合物对小鼠成纤维细胞（L929）细胞的增殖是否有影响，测定结果显示部分化合物对L929细胞表现出了弱的细胞毒性，但是大部分化合物对L929细胞没有毒性。在八种化合物中化合物4b跟8b对L929呈现了一定的毒性，可能是由于氯取代基的影响，经过结构的优化可以改变其毒性。对合成的八种化合物进行MAO的抑制选择性实验，与化合物8b和8c相比化合物4b与4c对MAO-A呈现出高的选择性，可以看出R构型的化合物相对于S构型的化合物更具有酶的抑制活性。化合物4a对MAO的两种同工型没有表现出高的抑制选择性，而4b却对MAO-A表现出强的抑制活性，所以取代基的给电子能力也会对酶的活性有影响。
神经性退变性疾病;手性单胺氧化酶;选择性抑制剂;生物活性
长春工业大学
硕士
化学
侯瑞斌
2019
中文
TQ463
2019-11-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）