X-连锁无丙种球蛋白血症的临床分析及基因诊断
目的： X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）于1952年由美国海军Bruton医生首次报道，至今已有60余年，故又称Bruton病。国外单中心报道的XLA最多有1111例。根据国外发病率估算，我国至少有4000余例XLA患儿，国内上海、重庆、北京分别有174例，23例、17例的单次病例报道，其余以散发病例报道居多，西北地区报道相对很少。因此，国内仍有很大部分的XLA患儿未明确诊断，更未进行规范的静注人免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。本研究通过对高度怀疑XLA的患儿行Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因检测明确诊断，进而分析临床特点和基因突变的情况，以积累更多的病例丰富XLA的临床资料，提高西北地区广大基层儿科临床医师对XLA的认识。 方法： 针对2016年9月-2018年9月西安市儿童医院风湿免疫科门诊及住院部就诊的反复感染的男性患儿，行相关免疫功能评估后筛选出高度怀疑XLA的患儿。征得家长同意后，采用Sanger测序技术进行BTK基因检测明确诊断。确诊后均规律行IVIG替代治疗和长期随访。最终收集XLA患儿的临床资料，如发病年龄、确诊年龄、临床表现、家族史、既往史、辅助检查，IVIG替代治疗、随访等情况进行分析。 结果： 1、XLA患儿的临床资料 研究最初筛选出2680例反复感染的患儿，最终10例患儿纳入研究。10例患儿中8例来自陕西省，2例来自甘肃省。发病年龄中位数为25月（10～72月），确诊年龄中位数为78.5月（25～144月），诊断周期中位数为46月（15～125月）。 10例中9例（n=9,90％）肺炎，1例（n=1,10%）消化道感染。9例肺炎并发胸腔积液或肺不张2例（n=2,20%），合并血流感染3例（n=3,30%），合并继发性粒细胞减少症1例（n=1,10%），合并贫血3例（n=3,30%），合并中耳炎3例（n=3,30%），合并鹅口疮2例（n=2,20%），合并中枢神经系统感染1例（n=1,10%）。10例中除1例（n=1,10%）使用干扰素外，其它9例（n=9,90%）均使用三代以上头孢菌素或广谱抗菌药物治疗。5例（n=5,50%）使用两联抗菌药物，其中4例（n=4,40%）为头孢菌素类联合大环内酯类，1例（n=1,10%）肺炎合并中枢神经系统感染，治疗中联合使用万古霉素和美罗培南。 既往史其中8例（n=8,80%）平素体质较差，易患呼吸道感染；1例（n=1,10%）因患手足口病（HFMD）2次住院治疗；另外1例（n=1,10%）平素体质尚一般。8例体质较差中3例（n=3,30%）诊断XLA前分别有淋巴结、胸部、膝关节滑膜的手术史。 2、XLA患儿免疫功能检查： 血清IgG中位数0.33g/L（0.33～3.05g/L）。血清IgM中位数0.16g/L（0.04～0.24g/L）。血清IgA中位数为0.07g/L（0.04～0.24g/L）。外周血成熟B淋巴细胞缺如有9例（n=9,90%）。 3、XLA患儿的基因检测结果： 10例基因突变中错义突变6例（n=6,60%），移码突变2例（n=2,20%）、无义突变1例（n=1,10%）、剪接位点突变1例（n=1,10%）。10例（n=10,100%）变异均涉及外显子，分别为外显子2者1例（n=1,10%），外显子9者1例（n=1,10%），外显子12者1例（n=1,10%），外显子14者2例（n=2,20%），外显子15者2例（n=2,20%），外显子18者3例（n=3,30%）。基因突变位于BTK蛋白结构区段PH区（Pleckstrinhomolog）1例（n=1,10%），SH3区(Srchomolgy3)1例（n=1,10%），SH2区(Srchomolgy2)1例（n=1,10%），TK区(Kinase)7例（n=7,70%）。10例（n=10,100%）患儿母亲同时做了BTK基因相应外显子检测，其中9例（n=9,90%）患儿母亲携带致病基因，1例（n=1,10%）为自发突变。1例（n=1,10%）基因突变位点未见文献报道。1例(n=1,10%)患儿家庭同胞中有男性夭折病史。1例（n=1,10%）患儿家庭再次孕育子女，约孕26周时指导其母亲（BTK致病基因携带者）于外院行羊水基因检测，结果未发现BTK基因致病性变异。10例（n=10,100%）确诊后均行IVIG替代治疗，并规律随诊至今，患儿严重感染频次均显著减少，生活质量显著提高，家庭经济负担大幅度减轻。 结论： 1、BTK基因检测显示：TK区7例突变，其中1例（c.1751-TTCTAGGGGTT）未见文献报道。 2、对反复严重、特殊部位感染的男童，尤其有相关既往史、家族史的患儿，基层医师应当做到早期识别，积极行免疫功能筛查，必要时基因检测明确诊断。 3、给予计划再次孕育子女的XLA患儿家庭常规进行遗传咨询，并指导行产前诊断，实现优生优育，减轻家庭经济负担。 4、XLA患儿就诊并不限于免疫科，提高更多的儿科基层医师以及部分儿科亚专业（如耳鼻喉科、感染科、重症医学科）医师认识XLA，未来实现罕见病多学科协作诊疗机制。
X连锁无丙种球蛋白血症;疾病诊断;Bruton酪氨酸激酶;基因检测;儿童患者
西安医学院
硕士
儿科学
李安茂
2019
中文
R725.5;R553
2019-10-16（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）