重症肌无力胸腺切除术后危象影响因素及防治的临床研究
背景及目的： 重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种以肌肉乏力和易疲劳为主要表临床现的神经肌肉功能障碍的慢性自身免疫性疾病，主要以神经肌肉连接部的神经递质传递功能缺陷为主要病理生理特征。胸腺扩大切除是治疗重症肌无力的主要方法,但是胸腺切除术后重症肌无力危象（post-thymectomy myasthenic crisis, PTMC）的发生是延长MG术后呼吸机使用时间、住院时间以及围手术期死亡的重要原因。 目前对于PTMC的研究尚存在以下问题： ①研究的样本量较小； ②大部分研究主要是针对合并胸腺瘤的MG患者； ③缺乏对胸腺切除术后并发症的分析； ④缺乏长期随访的结果； ⑤缺乏对MG患者以及发生肌无力危象(myasthenic crisis,MC)后的远期生活质量分析。 因此，本研究课题针对目前关于MG和MC的研究现状，从以下四部分对MG和PTMC进行系统的分析：第一，各种胸腺类型的MG患者发生PTMC的影响因素；第二，通过倾向性评分匹配研究早期激素冲击在降低PTMC中的治疗作用；第三，MG患者胸腺切除术后的远期预后和生活质量(quality of life, QOL)的情况；第四，PTMC发生后的机械通气时间(duration of mechanical ventilation , DMV)的影响因素、长期生存和生活质量的研究。从而来探讨优化预防PTMC发生、提高患者 QOL以及缩短 DMV的临床治疗策略。 方法： 回顾性研究2008年6月至2015年11月陆军军医大学大坪医院胸外科384例胸腺切除治疗MG患者临床资料，以及2016年2月至2017年12月陆军军医大学大坪医院胸外科胸腺切除并接受早期激素治疗的69例MG患者临床资料。所有患者术后接受门诊或电话随访至死亡或至2018年1月。随访内容包括：溴吡斯的明用量或激素用量，QMG评分，MG-QOL15量表，以及目前疾病的状态。 以SPSS19.0 统计软件处理，非正态分布的计数资料采用中位数（最小值-最大值）表示，正态分布的计数资料采用平均值±标准差表示（(x)±s）；计数资料采用x2检验或fisher确切概率法；连续计量资料采用独立样本的t检验；影响胸腺切除手术后肌无力危象发生的因素采用二元Logistic回归分析。倾向性评分匹配使用1∶1最邻近匹配（Nearest neighbor matching, NNM），卡尺值(specified caliper widths)为0.2，以倾向得分为依据，形成配对。 QOL的相关影响因素中，连续变量的相关性采用Pearson's 相关性分析，分类变量的相关性采用Spearman's 相关性分析；两组连续变量的均值比较采用独立样本的t检验，三组及以上的连续变量的均值比较采用One-way ANOVA分析；患者的长期生存采用 Kaplan-meier 生存分析，有危象发生组与无危象发生组的生存比较采用Log-rank分析 本组资料中70例发生PTMC，对于这部分患者资料，我们采用Cox回归分析DMV和总体生存(overall survival,OS)的影响因素, One-way ANOVA分析并发症对DMV的影响, Spearman双变量相关分析DMV和QOL的关系。Cox回归分析和One-way ANOVA分析的统计权重采用XLSTAT软件计算。p＜0.05有统计学意义。 结果： 本组资料中共384例患者纳入研究，其中男171例(44.5％)，女213例(55.5％)；年龄（34.41±17.48）岁；其中70例发生了PTMC，发生率为18.2％。306（74.3％）例无术后并发症，78（25.7％）例存在术后并发症，其中危象组并发症的发生率为74.3％(52/70),远高于非危象组0.3％ (26/314)。术后平均呼吸机使用时间38.03±200.8（小时），平均住院日18.34±15.40天。采用二元Logistic回归分析影响胸腺切除手术后肌无力危象发生的因素，我们发现患者术前饮酒状态(p=0.009, 95％ CI for HR 0.002-0.035)、Osserman分型(p=0.002, 95％ CI for HR0.212-0.695)、胸腺病理组织学分类(p=0.037, 95％CI for HR 1.055-5.545)以及并发症分级(p=0.000, 95％ CI for HR 0.180-0.512)是肌无力危象发生独立危险因素。本组资料胸腺瘤患者共147例，其中发生PTMC者33例， Masaoka分期分别是：Ⅰ期 80（54.4％）例，Ⅱa期24（16.3％）例，Ⅱb期21（14.3％）例，Ⅲ期22（15.0％）例；危象组与非危象组间的Masaoka分期有统计学差异（p=0.000），且可见Masaoka分期越高者，肌无力危象发生率越大。危象组与非危象组在血红蛋白、血小板水平等无明显差异，但术后第3、5天白细胞以及术前、术后第1、3天白蛋白存在明显的差异。提示危象的发生与术后感染以及营养状况密切相关。 2016年2月至2017年12月陆军军医大学大坪医院胸外科胸腺切除并接受早期激素治疗的MG患者临床资料共69例为干预组，这些患者均在术后前三天接受甲基强的松1g静脉滴注治疗。采用倾向性评分匹配法，共69对患者纳入研究。单因素发现早期激素冲击治疗组PTMC的发生率明显低于对照组（p=0.004），进一步行多因素回归分析发现是否早期激素冲击治疗与前文中的四个潜在危险因素一样，是匹配后的PTMC发生的独立危险因素。 本文共获得294例患者获得有效随访资料，采用Pearson或Spearman相关分析对这294例患者进行研究并发现：酗酒或酒精依赖的患者（p=0.024），Osserman分型（p=0.000）、MGFA分型高（p=0.000）以及QMG评分高（p=0.005）的患者，术后发生严重并发症（p=0.004）以及PTMC（p=0.032）的患者QOL-15量表评分相对较高，生活质量相对较差。我们发现 PTMC 患者MG-QOL15评分较未发生危象的患者评分高，生活质量相对较差，p=0.032，其中危象组对QOL影响最大的是“MG对我的技能和职业的影响”（其评分为0.836±1.0517）；非危象组对生活质量影响最大的是“因MG导致用眼困难”（其评分为0.717±1.1998）。本组资料中，其平均随访时间为59.7±29.0月（2.3-114.3月），其中4例因MC突然发生导致死亡（3例患者于术后12个月内死亡，1例于术后18.8个月死亡）。采用Kplan-meier生存分析，第1,3,5,8年生存率分别是99.3％，98.9％，98.5％，98.5％； 采用Log-rank分析发现有术后危象组与无术后危象组之间的生存率存在统计学差异（p=0.000）。进一步采用单因素及多因素COX回归分析发现术后危象的发生并非MG患者术后死亡的独立影响因素，而术后并发症的发生是MG患者术后死亡的独立影响因素（p=0.019，95％可信区间为 1.185-6.591）。 对70例发生PTMC的患者进行研究，我们发现术前饮酒状态（p=0.049，95％可信区间为0.267-0.998）、MGFA分型（p=0.007，95％可信区间为0.697-0.944）以及术后Clavien并发症分级（p=0.013，95％可信区间为0.645-0.950）是导致术后DMV延长的主要原因，其中术后肺部感染(postoperative lung infection，PLI)合并其他2级以上并发症是延长DMV的重要因素（p＜0.005），单纯PLI不延长DMV（p=0.537）。术前Osserman's分型（p=0.017，95％可信区间为1.464-51.955）、MGFA分型（p=0.007， 95％可信区间为1.418-8.945）以及术后Clavien并发症分级（p=0.033，95％可信区间为1.0575-3.746）是患者预后不良的独立影响因素。MG对职业技能和工作状态的影响是PTMC术后QOL的重要影响因素，同时DMV与QOL无明显相关性（R2=0.021, p=0.304）。 结论： 重症肌无力患者在行胸腺切除术后发生肌无力危象与术前患者饮酒状态（酗酒或酒精依赖）、Osserman分型、合并胸腺瘤以及发生术后并发症的等级密切相关，针对这些因素，我们需通过患者围手术期戒酒、术前恰当的治疗降低Osserman分型、胸腺的彻底完整切除以及术后并发症的严格控制来降低PTMC的发生。 胸腺切除术后采用早期激素冲击治疗能够有效降低PTMC的发生。 影响胸腺切除的MG患者QOL的危险因素有术前患者饮酒状态（酗酒或酒精依赖）、Osserman分型、MGFA分型及QMG评分、术后Clavien并发症以及是否有PTMC的发生，因此，为提高患者的QOL，患者围手术期戒酒、术前采取有效措施降低Osserman分型、MGFA分型及QMG评分、术后防治并发症与肌无力危象的发生来提高患者的 QOL；MG对患者的技能和职业的影响和因 MG导致用眼困难是影响MG患者术后QOL的最主要原因。因此，我们在治疗 MG 疾病解决患者的用眼困难的同时，全社会也应关注患者的职业发展等因素。影响MG患者OS因素为术后Clavien并发症分级，PTMC与长期生存无明显相关性，但可能由于本组资料术后死亡例数较少，结果尚需要资料进一步随访和累积。 PTMC发生后，其治疗主要依赖于呼吸机辅助呼吸。术前戒酒、恰当的抗MG治疗以及术后并发症的控制，可减少PTMC的发生，亦可缩短DMV，改善患者预后。
重症肌无力;胸腺切除术;神经肌肉;神经递质;临床疗效
陆军军医大学
博士
外科学(胸心外)
谭群友
2018
中文
R655.7
2019-01-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）