基于MOFs的新型磁性介孔碳材料作为药物载体的研究
近年来，碳纳米材料一直受到研究者的高度关注。由于其具有比表面积高、体内滞留时间长、生物惰性好、细胞摄取效率高、释药特性优良等特点，在药物传递方面显示了巨大的应用前景。但是目前基于碳纳米材料的药物传递载体仍然存在一些问题，例如通过π-π堆积作用负载药物的稳定性差，且碳纳米材料仅具有被动靶向性，而磁性粒子等主动靶向功能团的修饰又受到碳原子惰性的阻碍。因此，开发新型的碳纳米材料是药物靶向递送载体的亟待解决的问题。 金属有机骨架（MOFs）是近年来发展最为迅速的无机多孔材料之一，不仅具有多级孔道结构，而且具有羧基氧和金属离子配位的结构。如果以 MOFs为模板制备碳纳米材料，就有可能得到具有高度有序的孔道结构及超高的比表面积的碳纳米材料。MIL-100是以均苯三甲酸为有机配体，和Fe3+经过配位结合而得到的一种极具代表性的MOFs。以MIL-100为模板制备的碳纳米材料，不仅能够继承其超高的比表面积，而且有可能得到由羧基氧和Fe3+衍生的氧化铁磁性粒子。这些结构特点使得制备的碳纳米材料可能具备多种性能，比如高载药量、缓释作用、磁靶向、磁热转换、药物可控释放等等。 本研究以MIL-100为模板，通过高温灼烧法制备一种新型的、基于MOF的磁性纳米介孔碳（magnetic MOF-derived porous carbons，MMPCs）作为药物转运载体。通过负载抗肿瘤药物紫杉醇，构建得到“磁靶向-磁控释-热疗-化疗”一体化纳米给药系统，并对其胞内转运机制、体内分布、体内外抗肿瘤活性进行深入研究，为肿瘤靶向治疗药物传递载体探索一条新的途径和方法。本课题研究内容如下： 通过对MMPCs的载药、释药和磁性的考察，验证其高载药率、缓释作用和稳定的磁性。制备的MMPCs呈黑色细粉状，粒径约为74.2±4.8 nm，表面电位为-15.7±1.3 mV。载药实验结果显示，在投料比为1:3时MMPCs对PTX的载药量可达114.17±32.26％，而MIL-100的载药率仅为52.95±7.02%，这表明，碳化后MMPCs的载药率得到了提升。释药实验结果表明，MMPCs在体内外均能缓慢释放药物，具有一定的缓释效果。 磁性测量的结果显示，MMPCs具有超顺磁性。磁靶向性实验和磁热转换实验证明，MMPCs在体内外均具有良好的磁靶向性和磁热转换效果。体外磁控释实验显示，经交变磁场作用后，在给药24 h后细胞摄取率增加了19.80%，这表明交变磁场的刺激能促进药物的释放；体内磁控释实验显示，在磁刺激后， MMPC-PTX血药浓度增加了8.17 mg/L，这表明，交变磁场的刺激可促进MMPC-PTX的释药。以上实验结果，验证了理论猜想。 随后，研究对MMPCs的细胞毒性进行了考察，结果显示，MMPCs没有表现出明显的细胞毒性，对细胞周期也无明显影响，对细胞凋亡无明显的诱导作用。细胞摄取实验结果表明，MMPCs细胞摄取率较高。以上结果表明，MMPCs具有低毒性、细胞摄取率较高等优点。 一系列实验的结果表明，MMPCs具备作为药物载体的可行性，因此，研究以PTX为模型药物，构建了MMPC-PTX给药系统，并考察了该给药系统的体内外抗肿瘤活性。结果表明，MMPC-PTX具有较高的细胞抑制率，并能诱导细胞凋亡，其作用优于PTX单独给药，并能将细胞周期阻滞在G2/M期；在经交变磁场处理后，其细胞抑制率和细胞凋亡诱导作用均得到了增强；MMPC-PTX对小鼠肿瘤的抑瘤率高于PTX，可达到79.51%；经过磁靶向和交变磁场刺激后， MMPC-PTX的抗肿瘤活性得到了增强，体内抑瘤率可达到88.55%。理想的给药体系不仅要具有良好的抗肿瘤活性，还应具有较低的生物毒性，因此，研究对MMPC-PTX的生物相容性进行了考察。结果表明，MMPC-PTX能在一定程度上降低 PTX的骨髓抑制、呼吸系统毒性、肝毒性等不良反应。这证明， MMPC-PTX给药系统在体内外均有良好的抗肿瘤活性，并能够在一定程度上降低PTX的不良反应。 本研究以 MOFs为模板成功制备了可用于药物传递载体的碳纳米材料，在后续研究中，可以通过改变 MOFs中有机配体和金属离子的种类，控制 MOFs的形貌和孔径，以结构各异的 MOFs为模板，有目的地制备具有不同孔径和功能的碳纳米材料，并应用于药物传递载体领域。本研究为肿瘤靶向治疗和药物传递载体的制备探索一条新的途径和方法。
磁性介孔纳米材料;磁靶向治疗;磁控释;药物载体
郑州大学
硕士
药学
任雪玲
2017
中文
R943
108
2017-11-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）