10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2023.01.012
从血管内皮探讨糖尿病肾病的进展机制
糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病重要的微血管病变，也是导致终末期肾病的主要原因。DKD主要的病理损伤为肾小球硬化与肾小管纤维化，伴随着不同程度的血管损伤。近年研究证实，糖尿病情况下，高糖相关的危险相关分子模式(danger-associated molecular pattern，DAMP)激活内皮细胞的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，导致促炎分子的产生和免疫细胞的募集，随后引起、加重肾脏炎症反应、纤维化和细胞死亡，最终导致DKD的发生进展。在DKD早期即可出现内皮细胞的血管新生异常、内皮细胞数目的改变，且与DKD蛋白尿的发生和疾病进展密切相关。毛细血管的伸长和数目增加不仅促使肾小球肥大，而且新生血管功能并未成熟，血管基膜变薄、血管内皮细胞肿胀，导致通透性增加导致血浆白蛋白的外渗。因此从内皮细胞角度探究DKD的进展非常重要。为研究早期糖尿病肾损伤的内皮细胞损伤的分子改变，我们对链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)敲除的糖尿病肾病小鼠分离出来的肾小球内皮细胞进行转录组测序以及数据分析，结果显示血管新生的和细胞增殖的相关信号通路出现了显著的活化，其中富含亮氨酸糖化蛋白1(leucine-rich-alpha-2-glycoprotein 1，LRG1)是高表达的基因之一。进一步研究显示敲除小鼠LRG1后能显著改善糖尿病肾病的尿蛋白水平，并缓解内皮细胞和足细胞的损伤。在体血管生成实验证实敲除LRG1后，血管生成能力显著降低。体外培养原代分离肾小球内皮细胞的实验数据表明，LRG1能与TGF-β1受体及ENG蛋白结合，促使ALK1-Smad1/5/8信号通路的活化，最终影响了血管新生的相关蛋白的表达，而阻断LRG1的表达，则能明显减少血管内皮细胞的成管效果。2型糖尿病肾病患者人群研究同样显示血清LRG1与肾功能的预后密切相关，高水平的LRG1是DKD进展的风险因素之一。因此，我们的研究证实LRG1是DKD血管异常新生和进展过程中的重要分子。此外，我们还发现胰岛素生长因子结合蛋白5(insulin growth factor-binding protein 5，IGFBP5)能增强DKD肾脏炎症反应；在机制上，IGFBP5通过激活转录因子EGR1促进PFKFB3的表达，增强内皮糖酵解，内皮细胞发生代谢重编程，促进内皮炎症反应。敲除IGFBP5可减弱DKD肾脏内皮细胞的炎症潜能。此外，PFKFB3突变及体内药物性抑制均可减轻DKD小鼠的肾脏炎症。总之，我们提供了IGFBP5通过肾小球内皮细胞代谢重编程增强肾脏炎症的证据。我们的研究结果为IGFBP5在DKD肾脏的影响提供了机制解析，提示IGFBP5可能是治疗DKD、抑制早期炎症反应和延缓DKD进展的一个有希望的靶点。
糖尿病肾脏病、炎症、内皮细胞、血管新生
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2023-04-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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