核苷类似物对小鼠肝脏线粒体DNAD-loop区突变的影响
目的 探讨长期使用核苷类似物(NA)是否导致肝脏线粒体DNA(mtDNA)D-loop区损伤.方法 选取7周龄Balb/C小鼠25只,将其随机分为对照组和4个NA实验组.对照组腹腔内注射双蒸水,各实验组分别给予司他夫定(D4T)50 mg/kg、齐多夫定(AZT) 100 mg/kg、拉米夫定(3TC)50 mg/kg和去羟肌苷(DDI)50 mg/kg,分别腹腔内注射,每周5次,共12周.取各组小鼠肝组织,通过激光捕获显微切割获取肝细胞,对mtDNA D-loop区克隆和测序.结果 DDI组肝组织中mtDNA拷贝数(0.440±0.040)和肝细胞中mtDNA拷贝数(0.464±0.013)均较对照组[(1.000±0.080)、(1.000±0.058)]显著减少,差异均有统计学意义(均P＜0.05).D4T组肝细胞D-loop区与参考序列的平均距离为(0.0037±0.0019),3TC组为(0.0031±0.0017),DDI组为(0.0035±0.0028),与对照组(0.0018±0.0017)比较差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).D4T组肝细胞D-loop区平均同义替换率(dS)为(0.0060±0.0010),3TC组为(0.0050±0.0007),与对照组(0.0030±0.0007)比较差异有统计学意义(P＜0.05).DDI组肝细胞D-loop区平均错义替换率(dN)为(0.0020±0.0010),与对照组(0.0008±0.0003)比较差异有统计学意义(P＜0.05).AZT组肝组织D-loop区的“A→G”转换率(0.001 90)较对照组(0.000 62)高,差异有统计学意义(P＜0.05).D4T组肝细胞D-loop区的“T→C”转换率为0.001 28,3TC组为0.001 75,较对照组(0.000 58)显著增高,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 长期暴露于核苷类似物可导致小鼠肝细胞mtDNA D-loop区病变,主要突变类型为转换,主要的转换为“A→G”和“T→C”.
D-loop区、线粒体DNA、肝细胞、核苷类似物
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R978.7;R512.6(药品)
国家自然科学基金资助项目81371399、81571178、81272266、81361120401;首都卫生发展科研专项批准项目首发2014-1-1151
2016-07-05（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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